专利名称：一种坎地沙坦酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦酯的合成方法。
背景技术：
坎地沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，直接作用于ATl受体发挥降压作用。目前，已上市的坎地沙坦酯作为坎地沙坦的前药，具有疗效好，耐受性好，副作用小的特点，是非常有前景的降血压药物。坎地沙坦酯的结构如下
权利要求
1. 一种坎地沙坦酯的合成方法，包括如下的合成路线和步骤
2.如权利要求I所述的方法，其中步骤I采用的催化剂为浓硫酸、磷酸、固体酸催化剂、杂多酸催化剂，优选为浓硫酸；采用的醇为C1-C6的低级醇，优选为甲醇或乙醇。
3.如权利要求I或2所述的方法，其中步骤2和步骤5的还原反应中采用的还原剂为Pt/Co
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤3的烷氧羰基化反应采用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，乙醇钠，甲醇钠，三乙胺中的一种，优选为乙醇钠或甲醇钠；采用的烷氧羰基化试剂为氯甲酸乙酯，溴甲酸乙酯或碳酸二乙酯；化合物IV与硝酸乙酰酯反应温度为-10°C 25°C，优选-10°C (TC。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤4的N-烷基化反应溶剂为乙腈，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，吡啶其中的一种或两种混合溶剂。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤7化合物IX与I-氯乙基环己基碳酸酯反应，活化剂为四丁基溴化铵，碱性催化剂为碳酸钾。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，步骤8中，脱保护后结晶所用溶剂是甲苯与低级醇的混合溶剂，所述低级醇优选为甲醇；优选坎地沙坦酯甲苯甲醇=1 :2~4 :0. 1~0. 4的重量/体积比，加入甲苯、甲醇，冷却结晶；优选坎地沙坦酯甲苯甲醇=1 3 :0. 3。
8.一种合成坎地沙坦酯的中间体，其结构如式VI
9.一种合成坎地沙坦酯的中间体，其结构如式VII
10.权利要求8或9所述的中间体在合成坎地沙坦酯中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成方法，通过酯化反应，还原反应，烷氧羰基化反应，硝基化反应，N-烷基化反应，催化氢化反应，环合反应，水解反应，缩合反应，脱保护反应合成坎地沙坦酯。本发明起始原料为2-硝基-苯甲酸，避免了使用叠氮化钠及四氮唑环的合成，在缩合反应中使用活化剂四丁基溴化铵，催化氢化反应中使用钯碳，整个反应体系条件温和，选择了适合的结晶溶剂，因此减少了杂质的出现，降低了成本，降低了环境污染，提高了收率和产品质量，适合于规模化生产。
文档编号C07D257/04GK102887890SQ201210436639
公开日2013年1月23日 申请日期2012年11月6日 优先权日2012年11月6日
发明者余泽民, 涂亮, 葛绍勇, 谯在银, 陈立扬, 黄建军, 高斌, 何海兵, 季健 申请人:峨眉山天梁星制药有限公司