16（17）烯孕甾11α羟基选择性氧化方法
【专利摘要】16（17）烯孕甾11α羟基选择性氧化方法，以孕甾-4，16（17）-双烯-3，20-双酮-11α-羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，得到孕甾-4，16（17）-双烯-3，11，20-三酮。
【专利说明】16 (17)烯孕留11 α羟基选择性氧化方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种16 (17)烯孕留11 α羟基选择性氧化方法【背景技术】:
[0002]孕留11 α羟基氧化为11酮基是皮质激素常见的反应，在对留体激素的合成研究中人们发现，分子结构的化学修饰，如某些基团的引入可以大大增加药物的疗效，减少副作用，并能改变作用的专属性。例如在留体结构中引入的C一 11含氧功能团就是药物具有抗炎作用和糖代谢作用所必不可缺的，其中11 β-羟基是抗炎药物必须的基团，目前研制的高效皮质激素类药物几乎无一例外地含有11 β -羟基。因此，留体化合物分子中11 β -羟基的引入在留体药物化学中占有极为重要的地位。而由于单纯的微生物转化法和化学法引入
11β -羟基还无法达到工业化生产，因此用微生物转化法引入Ila-羟基，再用化学合成法将11 a -羟基转化为11 β -羟基的方法是目前国内外甾体合成中引入11 β -羟基最常用的方法。其中氧化还原法是其中较为常见的一种合成方法，氧化还原法分为氧化、还原两个步骤，氧化步骤是将Ila-羟基氧化为11-酮基，多使用三氧化铬进行氧化，还原步骤国内一般采用对3、20酮进行保护后再立体选择性还原的方法得到11 β -羟基。尤其是在制备泼尼松系列、泼尼松龙系列、甲泼尼龙系列药物上，更便于采用这种方法，例如CN200810059713.X、CN201210070704.7。
[0003]将11 α-羟基氧化为11-酮基使用醋酸、三氧化铬进行氧化，反应较为强烈，而如果孕留的其他位置存在双键则也易被氧化，产生杂质，三氧化铬反应后会产生极为细小的氢氧化铬，呈现泥状，极为难易滤除，更重要的是由于无法根除铬离子，造成氧化产物的颜色为绿色和重金属超标，反复精制也无法去除。 [0004]孕甾-4，16-双烯-3，11，20-三酮是合成孕甾皮质激素的中间体。
【发明内容】
[0005]为了避免铬离子的影响，我们通过不断地研究，发现以孕甾_4，16 (17)-双烯-3，20-双酮-11 a -羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，可以选择性氧化Ila-羟基，而对16 (17)烯不发生氧化反应，高收率的得到孕甾-4,16(17)-双烯-3，11，20-三酮，避免铬离子氧化的缺点，并且可以得到较好的收率，同时发现如果将底物、液态氯代烷、二甲基亚砜、活化剂与碱同时加入，该反应无法高收率得到孕留_4，16 (17)-双烯-3，11，20-三酮，既可能是16 (17)烯发生了一定的氧化反应也可能是碱提前加入造成了对反应的抑制作用，从而无法实现工业化生产。
[0006]一种制备孕甾_4，16(17)-双烯-3，11，20-三酮的合成工艺，其特征在以孕甾_4，16 (17)-双烯-3，20-双酮-11 a -羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，得到孕甾-4，16 (17)-双烯-3，11，20-三酮。
[0007]所述液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或几种，优选为二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。[0008]所述活化剂为二环己基碳二亚胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、卤气或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种，优选为二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或几种，更优选为二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亚胺或二氯化磷酸苯酯和二环己基碳二亚胺。
[0009]所述的制备方法，反应温度为-30至10°C，优选为-20至10°C。
[0010]所述的制备方法，反应配比为孕甾-4-烯-3，20-双酮-1la，17α-双羟基:二甲基亚砜:活化剂的重量比为1: (0.5-3): (0.5-3)。
[0011]所述的制备方法，反应得到孕留-4，16(17)-双烯-3，11，20-三酮后可以采用蒸发法、蒸发置换溶剂重结晶法、蒸发置换溶剂稀释法得到孕留_4，16 (17)-双烯-3，11，20-三酮的固体。
[0012]反应式:
[0013]
【权利要求】
1.一种制备孕甾-4，16 (17)-双烯-3，11，20-三酮的合成工艺，其特征在以孕甾-4，16 (17)-双烯-3，20-双酮-11 α -羟基为底物在液态氯代烷中与二甲基亚砜、活化剂进行反应，反应后加入碱将PH调节至8.5-10，得到孕甾-4，16 (17)-双烯-3，11，20-三酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于液态氯代烷为二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二环己基碳二亚胺、草酰氯、醋酸酐、三氟醋酸酐、五氧化二磷、二氯磷酸苯酯、乙酰氯、苯甲酰氯、卤气或N-氯代琥珀酰亚胺中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二氯化磷酸苯酯、N-氯代琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于活化剂为二氯化磷酸苯酯和N-氯代琥珀酰亚胺，或为二氯化磷酸苯酯和二环己基碳二亚胺。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-30至10°C。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-20至10°C。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应配比为孕留-4-烯-3，20-双酮-11α，17 α-双羟基:二甲基亚砜:活化剂的重量别为1:(0.5-3): (0.5_3)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应得到孕甾-4，16(17)-双烯-3，11，20-三酮后可以采用蒸发法、蒸`发置换溶剂重结晶法、蒸发置换溶剂稀释法得到孕留_4，16(17)-双烯-3，11，20-三酮的固体。
【文档编号】C07J13/00GK103864875SQ201210543279
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2012年12月13日
【发明者】孙亮, 赵琳 申请人:天津金耀集团有限公司