一种米格列奈钙的新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种米格列奈钙的新晶型，其X射线粉末衍射图谱在2θ约为5.40、17.24处有特征吸收峰存在，其DSC图在120℃下无明显吸热峰出现，其与米格列奈钙二水合物相比具有更优的生物利用度，并且具有极佳的稳定性。本发明还公开了该新晶型的制备方法，步骤包括：将有机溶剂和米格列奈钙混合，加热升温至完全溶清，然后移除溶剂，即得。本发明还公开了该新晶型的用途以及含有该新晶型的药物制剂。
【专利说明】一种米格列奈钙的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，涉及一种米格列奈钙的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病(血糖)一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。我国几次大型糖尿病流行病学调查显示，中国糖尿病患病率显著增加，在过去30年中上升了 10倍。2007-2008年，在中华医学会糖尿病学分会组织下，在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%,中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为90— 95%。
[0003]米格列奈钙(MitiglinideCalcium),化学名为(_) _2 (S)-苄基 _4 氧代 _4_ (顺式-全氢化异吲哚-2-基)-丁酸钙盐二水合物，由日本橘生药品工业株式会社研制的新型列奈类抗高血糖药物，用于治疗2型糖尿病。米格列奈促胰岛素分泌起效快，作用持续时间短，能迅速降低糖尿病患者餐后血糖从而避免持续降糖引发的低血糖不良反应。
[0004]文献报道，米格列奈与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类药物相比，具有以下优势:(1)作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短。本品通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K通道，造成Ca内流，使细胞内Ca浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。(2)疗效`更强。(3)给药灵活。每次于餐前服药。国外对2500多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈给药的灵活性非常满意，95%以上的患者选择要继续服用此类降糖药。(4)有“体外胰腺”之美称。米格列奈作用主要集中于降低餐后高血糖。(5)早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物。(6)安全性高，耐受性好。长期使用米格列奈也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。米格列奈的不良反应发生率与空白一致，因不良反应中断治疗者仅0.3%。因此，米格列奈的耐受性好，患者的依从性高。
[0005]文献Chem.Pharm.Bull，45 (9) 1518-1520 (1997)公开了米格列奈钙的详细制备过程，该文献并没有报道晶型。现有文献仅有中国专利CN1634885B报道了米格列奈钙的晶型，但是需要注意的是该晶型为二水合物的晶型。
【发明内容】
[0006]本发明要解决的技术问题是提供一种结晶形态的米格列奈钙化合物，该结晶形态与中国专利CN1634885B报道的二水合物晶型相比，具有更优的生物利用度，半衰期也更优于米格列奈钙二水合物，并且具有极佳的稳定性，并且该结晶形态利于制剂过程中的操作，质量可控等优点。[0007]本发明提供的米格列奈钙的晶型，其X射线粉末衍射图谱具有以下特征:在2 Θ约为5.40、17.24处有特征吸收峰存在；其DSC图在120°C下无明显吸热峰出现，在169.09°C峰值温度范围内存在一个小吸热峰、在229.73°C的峰值温度存在一个尖锐吸热峰和约为
13.2796J/g的吸热信号。其红外吸收光谱具有下列特征吸收峰:2926.2,2853.7、1621.2、1555.9、1446.9、1334.9cm_10
[0008]本发明的的米格列奈钙新晶型是无结晶水或结晶溶剂。
[0009]本发明的米格列奈钙新晶型原料药中的比例达50%以上即可达到本发明的目的，优选的是70%以上，更优选的是95%以上。
[0010]本发明还提供了一种制备本发明米格列奈钙新晶型的方法，该方法包括以下步骤:
[0011]第一步，将有机溶剂和米格列奈钙混合，加热升温至完全溶清；第二步，移除溶剂，干燥即得新晶型。
[0012]第一步反应所述的有机溶剂，选自甲醇、乙醇、乙醇的水溶液，为其中的一种或多种的组合，优选为甲醇。
[0013]第二步反应所述的移除溶剂的方法，包括蒸馏、减压浓缩、冻干、挥发等方法的一种或多种的组合，优选为减压浓缩。
[0014]本发明还提供所述新晶型的米格列奈钙用于制备治疗糖尿病及其继发病症的药物制剂的用途。
[0015]本发明还提供用本发明的米格列奈钙新晶型制成的药物组合物。
[0016]本发明米格列奈钙新晶型组合物含有生理有效量的本发明提供的米格列奈钙新晶型和适宜的药用赋形剂，所述组合物是米格列奈钙新晶型与药用赋形剂配制成的医学上可接受的药物制剂。
[0017]本发明的药物制剂可以是任何口服制剂，这些剂型包括:片剂、胶囊剂、缓释制剂、控释制剂、混悬剂等。
[0018]本发明新晶型的药物制剂可以通过混合、填充、压片、制粒等常用的方法制备固体口服组合物，通过分散技术将新晶型的活性物质分散在组合物中。
[0019]本发明新晶型的药物制剂可以为口服液体制剂形式，例如采用水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂等，或者可以是一种在使用前用水或其他适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可以含有常规的添加物，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，例如杏仁油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要可以含有常规的芳香剂或着色剂、包衣剂。
[0020]本发明的制剂可以通过药剂学常规技术制备。
[0021]本发明制备的米格列奈钙新晶型可使生物利用度显著提高、而且稳定性极佳，晶型在贮藏、制剂过程中无明显转晶现象。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1:实施例1的米格列奈钙新晶型的红外光谱；
[0023]图2:实施例1的米格列奈钙新晶型的热分析图谱；[0024]图3:实施例1的米格列奈钙新晶型的X-射线粉末衍射图谱；
[0025]图4:米格列奈钙新晶型与二水合物晶型的生物利用度曲线。
【具体实施方式】
[0026]以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。所有实施例中，元素分析采用Elementar Vario EL III型元素分析仪,质谱采用AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，1H-NMR用BRUKER AV-500型核磁共振仪，熔点方面由于伴随分解采用NETZSCH DSC 204t-sensor/E型差热分析仪，晶型采用Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪测定；HPLC采用戴安系统。
[0027]实施例1米格列奈钙新晶型的制备
[0028]向250ml的反应烧瓶中加入甲醇100ml，搅拌下投入米格列奈钙10.0g (HPLC:99.94%)，加热升温至60°C使完全溶解。50°C下，真空度低于0.02Mpa下，浓缩至干，固体50°C真空干燥即得米格列奈钙新晶型9.98g (HPLC:99.92%)。收率:99.8%。
[0029]实施例2米格列奈钙新晶型的制备
[0030]向250ml的反应烧瓶中加入无水乙醇210ml，搅拌下投入米格列奈钙5.0OgCHPLC:99.94%)。加热升温至回流，加入11.0g水。待完全溶清后，60°C下，真空度低于0.02Mpa下，浓缩至干，固体50°C真空干燥即得米格列奈钙新晶型4.94g(HPLC:99.87%)。收率:98.8%。
[0031]实施例3米格列奈钙新晶型的制备
[0032]向250 ml的反应烧瓶中加入95%乙醇220ml，搅拌下投入米格列奈钙5.0OgCHPLC:99.94%)。加热升温至回流，待完全溶清后，55°C下，真空度低于0.02Mpa下，浓缩至干，固体45°C鼓风干燥即得米格列奈钙新晶型4.92g (HPLC:99.91%)。收率:98.4%。
[0033]实施例4米格列奈钙新晶型物理特性的测定
[0034]用FT_IR(KBr压片-透射法)检测实施例1_3米格列奈钙新晶型的红外光谱显示，新晶型的米格列奈钙具有下列吸收:2926.2,2853.7,1621.2,1555.9,1446.9,1334.9cm_1,实施例1的米格列奈钙新晶型的红外光谱如图1所示。
[0035]用差示扫描量热法(DSC)检测米格列奈钙新晶型，新晶型的米格列奈钙其DSC在120°C以下无吸热峰出现，因此，该晶型不含结晶水，也非溶剂化物。在169.09°C峰值温度范围内存在一个小吸热峰、在229.73°C的峰值温度存在一个尖锐吸热峰和为13.2796J/g的吸热信号，如实施例1的米格列奈钙新晶型的热分析图谱如图2所示。
[0036]通过X-射线衍射方法将晶型的米格列奈钙检测，其检测条件为:以8的扫描速度在2 Θ值2-40度之间进行扫描，使用Cu-Ka40kV40mA的射线辐射，其狭缝为2/4/0.5/0.2。以2Θ值和晶面间距(d值)表示的新晶型的米格列奈钙的X-射线粉末衍射应在2 Θ约为
5.40、17.24处或者d值约为16.352,5.139处有特征峰，实施例1的米格列奈钙新晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
[0037]实施例5米格列奈钙不同晶型的生物利用度
[0038]以下通过本发明米格列奈钙新晶型与二水合物晶型的生物利用度对比，来说明本发明新晶型的优良效果。
[0039]将实施例1的米格列奈钙新晶型标记为晶型04173，通过CN1634885B实施例1制备得到的晶型标记为晶型0301。[0040]试验方法:采用24只SD大鼠，分别静注(iv)、灌胃(Po)给予两种晶型(晶型0301、晶型04173)米格列奈钙CMC-Na混悬液，在不同时间点采血，以LC-MS法测定血浆中米格列奈钙浓度，用DAS计算药代参数及AUC (Ο-t)。生物利用度F=灌胃AUC(Ο-t)/静注AUC(0-t)*100%。两种晶型的生物利用度的数据如下表1所示，其曲线图如图4所示。
[0041]表1生物利用度对比数据表
[0042]
【权利要求】
1.一种米格列奈钙的晶型，其特征在于: 其X射线粉末衍射图谱具有以下特征:在2 Θ约为5.40、17.24处有特征吸收峰存在； 其DSC图在120°C下无明显吸热峰出现。
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于其红外吸收光谱具有下列特征吸收峰:2926.2、2853.7、1621.2、1555.9、1446.9、1334.9cm—1。
3.权利要求1所述的晶型，其特征在于其DSC在169.09°C峰值温度范围内存在一个小吸热峰、在229.73°C的峰值温度存在一个尖锐吸热峰和约为13.2796J/g的吸热信号。
4.权利要求1-3任一项中的晶型，其纯度大于95%。
5.权利要求1至4所述的米格列奈钙的晶型的制备方法，步骤包括:将有机溶剂和米格列奈钙混合，加热升温至完全溶清，然后移除溶剂，即得。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醇的水溶液中的一种或多种的组合，优选为甲醇。
7.权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的移除溶剂包括蒸馏、减压浓缩、冷冻干燥、挥发等方法的一种或多种的组合，优选为减压浓缩。
8.—种药物制剂，该制剂含有权利要求1-4任一项中的米格列奈钙以及可药用赋形剂。
9.权利要求1-4任一项中的米格列奈钙用于制备治疗糖尿病及其继发病症的药物制剂的用途。
【文档编号】C07D209/44GK103864669SQ201210544505
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2012年12月14日
【发明者】魏伟业, 杨晓兵, 钟雪彬, 范婧, 霍立茹, 谢少斐, 黄海燕 申请人:南京长澳医药科技有限公司