吉非替尼中间体的制作方法
【专利摘要】本发明保护了一种吉非替尼中间体化合物（I）。利用化合物（I）制备吉非替尼可避免硝化反应。
【专利说明】吉非替尼中间体
【技术领域】:
[0001 ] 本发明涉及一种具有抗增殖活性的喹唑啉衍生物吉非替尼的中间体化合物，及其利用该中间体化合物制备吉非替尼的方法。
【背景技术】:
[0002]吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。吉非替吉尼2002年在日本上市，用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，之后在欧洲、加拿大、韩国、东南亚、巴西、中国等国家和地区上市。2010年国家药监局正式批准吉非替尼用于一线治疗局部晚期、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0003]吉非替尼(N-(3_氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑
啉_4_胺)的结构式如下式所不:
[0004]
【权利要求】
1.化合物(I)，结构如下式所示:
2.如权利要求1所述的化合物(I)，其特征是: X=Br或Cl ;R为6个碳以下饱和烃基。
3.如权利要求1所述的化合物(I)，其特征是: X=Br或Cl ;R为3个碳以下饱和烃基。
4.一种如权利要求1至3所述的化合物(I)的制备方法，其特征是:
5.—种如权利要求4所述的化合物(I)的制备方法，其特征是: 步骤1: 当X=Br时，由化合物I制备化合物2，方法有两种: 方法1:化合物I与溴素在非质子有机溶剂中-5飞。C下反应得到化合物2 ； 方法2:化合物I与NBS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下3(T40°C下反应； 当X=Cl时: 化合物I与NCS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下2(T30°C下反应； 上述非质子有机溶剂选自四氯化碳、乙腈、三氯甲烷、CH2C12、CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,自由基引发剂选自偶氮二异庚腈或偶氮二异丁腈； 通过步骤I得到的化合物2利用乙酸乙酯/正己烷(1/广1/7，体积比)混合溶剂进行重结晶； 步骤2:弱碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、吡啶；反应温度优选85°C ;反应溶剂选自DMF、DMSO和THF。
6.一种利用如权利要求1至3所述的化合物(I)制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是反应路线如下:
7.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物(I)制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是:碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾。
8.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物(I)制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是:非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、CH2Cl2,CH3CH2Cl2, ClCH2CH2Cl, DMF, DMSO, THF0
9.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物(I)制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是:一价铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜。
10.如权利要求7所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物(I)制备吉非替尼中间体5的制备方法，其特征是:碱性无机盐优选磷酸氢二钾、磷酸钾，有机溶剂优选DMF和DMSO，反应温度优选80°C`。
【文档编号】C07D239/90GK103864719SQ201210544804
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月13日 优先权日:2012年12月13日
【发明者】李岩峰, 李金禄, 王淑丽 申请人:天津金耀集团有限公司