保护基所结合的羟基的脱保护方法
【专利摘要】本发明是在不影响对酸不稳定的官能基的情况下对被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇羟基进行脱保护。在溶剂存在下，对羟基被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇的叔丁基二甲基甲硅烷基在下述条件下进行脱保护，即、在水中的pKa为1.0以上且3.0以下的酸或酸性盐的存在下进行脱保护。
【专利说明】保护基所结合的羟基的脱保护方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及对被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇化合物高效地进行脱保护的方法。
【背景技术】
[0002]以往，在进行各种有机合成反应时，经常会将原料化合物中的醇羟基保护为惰性的形态。通常，“保护”通过使统称为保护基的化合物直接结合于欲惰性化的醇羟基来进行。所需的反应结束后，通过利用适当的反应将羟基所结合的化合物除去，从而使被保护的羟基以原来的状态游离。该操作即“脱保护”。
[0003]作为在比较温和的条件下能保护或脱保护的保护基，已知有叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)。
[0004]作为用TBS基进行保护的方法，已知有使叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑与醇在室温、二甲基甲酰胺溶剂中作用的方法，及使叔丁基二甲基氯硅烷和硫化锂与醇在室温、乙腈溶剂中作用的方法等，能在温和的条件下容易地转化为TBS醚。这里，TBS醚是指由叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS基)保护的醇。
[0005]TBS醚在碱性条件下稳定，在与醇盐或烯醇盐、氢化铝锂等亲核试剂，及正丁基锂或格氏试剂、六甲基二硅基胺基锂等有机金属化合物，铬酸等氧化剂等的反应中也呈惰性，所以可以在醛醇缩合反应(Aldol Reaction)、维蒂希反应、斯文氧化等的反应中作为醇保护基而广泛使用。特别是作为天然物及其衍生物、中间体等中对酸不稳定的化合物的保护基极为有用。作为天然物，可例举(6-内酰胺及大环内酯等抗生素、前列腺素及白细胞三烯等脂质关联物质、核酸及糖类、紫杉烧类及Furaquinocin(日文:7 9々7 '> > )类等抗癌剂、银杏内酯、水螅毒素等，多`用于这些天然物的衍生物及中间体等。
[0006]关于TBS基的脱保护方法，非专利文献I中进行了汇总。TBS基的通常的脱保护方法大致可分为采用氟化物离子的方法和采用酸(布朗斯台德酸、路易斯酸)的方法。作为除此以外的方法，虽然报告了使用N-溴代丁二酰亚胺及二异丁基氢化铝、钯络合物的例子，但均不是具有基质通用性的方法。
[0007]作为采用氟化物离子的脱保护方法，可例举使用氢氟酸的方法，使用吡啶? nHF或三乙胺? nHF等氟化氢的胺络合物的方法，使用氟化铯、氟化钾、硼氟化锂(LiBF4)、氟化铵等无机盐的方法，使用四丁基氟化铵(TBAF)等有机盐的方法。但是，氢氟酸的毒性高，因此不容易操作。氟化氢的胺络合物与氢氟酸相比虽然安全性较高，但仍存在氟化氢游离的危险性，且作为脱保护剂的能力比氢氟酸低，价格也高。无机的氟化物盐在脱保护通常所用的有机溶剂中的溶解度低，因此作为脱保护剂的能力也不足。
[0008]四丁基氟化铵(TBAF)在安全性、有机溶剂中的溶解度、作为脱保护剂的能力方面与其他具有氟化物离子的脱保护剂相比较优异，所以频繁被用于TBS基的脱保护。
[0009]但是，如果使用TBAF，则反应后会残存大量的铵盐，为了将其除去而需要添加水进行萃取清洗。该操作在特别是大规模的制造时会成为非常繁杂的工序，所以不适于大规模的制造。为了避免脱保护后的萃取清洗工序，非专利文献2中在将醇羟基用TBAF脱保护后，在反应液中添加离子交换树脂和碳酸钙而使TBAF及其他铵盐与离子交换树脂进行离子结合,进行过滤，由此来除去铵盐。但是该方法中，需要进行过滤来代替萃取清洗工序。
[0010]此外，TBAF是碱性化合物且氟化物离子具有亲核性，所以具有无法用于与对碱性条件弱的化合物或亲核试剂发生反应的化合物的缺点。TBAF还具有难以对立体混合的TBS醚进行脱保护的性质，因此在例如仲醇的TBS醚的脱保护时常常需要高温、长时间。
[0011]另一方面，使用布朗斯台德酸或路易斯酸的脱保护中，认为是被TBS保护的醇的氧原子与质子或路易斯酸配位，TBS基脱离。所以，脱保护的速度大大地依赖于使用的酸的强度和浓度。非专利文献I中例举的用于TBS基的脱保护的主要质子酸如下所述。另外，括号内的数字是作为表示酸强度的指标的PKa(水中)，数字越小则表示越强的酸。另外，在具有多个能电离的活性氢的所谓多元酸的情况下，记载基于第一阶段的酸解离常数(Ka)的PKa0三氟甲磺酸(-14)、盐酸(-8)、硫酸(-3)、甲磺酸(-3)、对甲苯磺酸(_1)、末端具有对甲苯磺酸基的离子交换树脂、三氟乙酸(0.2)、高碘酸(1.6)、氢氟酸(3.2)、甲酸(3.8)、乙酸(4.8)。根据非专利文献1，由TBS基保护的醇可以在pH4以下的水溶液中被脱保护(High Reactivity:高反应性)，但在pH4以上的水溶液中不能被脱保护(Low Reactivity:低反应性)。如果使用三氟甲磺酸这样的強酸，则TBS基的脱保护容易进行，但在含有对酸弱的部分的化合物的脱保护中，会导致脱保护中的分解。另一方面，如果使用乙酸、甲酸这样的弱酸，则TBS基的脱保护有时不能迅速地进行。虽然有为了加速反应而加热、或提高浓度的方法，但该情况下包含对酸弱的部分的化合物有时会分解。此外，乙酸、甲酸在有机溶剂中的溶解度高、沸点也高，所以在反应后的萃取清洗中不能使用碱性水溶液的情况下、例如在目标醇在碱性条件下不稳定的情况下或目标化合物本身也是酸的情况下，无论是萃取清洗、减压蒸馏中的哪一种方法，都存在难以除去乙酸或甲酸的缺点。
[0012]非专利文献3中，在天然物(-)_兰卡杀菌素C (Lankacidin C)的全合成中的TBS基的脱保护中使用甲酸。该例中，使作为对氟化物离子或氟化氢不稳定的中间体的仲烯丙基醇的TBS保护体与甲酸在四氢呋喃(THF)和水的混合溶剂中于室温作用3小时，以82%的收率获得经脱保护的醇。但是，甲酸如上所述在有机溶剂中的溶解度高且沸点也高，所以常常难以除去。
[0013]非专利文献4中，在吲哚霉素(Indolizomycin)的全合成中的TBS基的脱保护中使用高碘酸。该例中，通过向溶解于四氢呋喃(THF)中的仲醇的TBS保护体中添加高碘酸水溶液，于室温反应8小时来获得经脱保护的醇。但是，高碘酸具有爆炸性，所以为了以工业规模使用，需要应对防爆的设备。另外，还有采用1.6作为高碘酸在水中的pKa值的文献(非专利文献5)，在其后的文献中订正为3.3 (非专利文献6)，最近的书籍中也采用3.3的值作为pKa (非专利文献7)。
[0014]专利文献I中使用比甲酸强的草酸，对被比TBS基的脱保护容易的三甲基甲硅烷基保护的醇进行脱保护。该文献中，通过在甲醇中于室温使草酸与对同一化合物中的多个羟基用TBS基及三甲基甲硅烷基保护的化合物反应来进行脱保护，三甲基甲硅烷基容易被脱保护而TBS基未被脱保护。已知TBS基通过使用TBAF或作为比草酸强的酸的六氟硅酸(Fluorosilicic acid、H2SiF6)水溶液可被脱保护，根据溶剂及温度条件，使用草酸时TBS基不能被脱保护。[0015]现有技术文献
[0016]专利文献
[0017]专利文献1:US2008/0280859 Al
[0018]非专利文献
[0019]非专利文献1:《有机合成中的保护基团(PROTECTIVE GROUPS in ORGANICSYNTHESIS))),(第三版(3rd ed.))
[0020]非专利文献2:《有机快报(Org.Let.)))，2007年、第9卷、723页
[0021]非专利文献3:《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)))，1995年、第17卷、8258页
[0022]非专利文献4:《美国化学会志》，1993年、第15卷、30页
[0023]非专利文献5:《美国化学会志》，1949年、第71卷、3031页
[0024]非专利文献6:《美国化学会志》，1951年、第73卷、82页
[0025]非专利文献7:《世界大百科事典》(株式会社平凡社(平凡社))，第2版，高碘酸的条目
【发明内容】
[0026]发明所要解决的技术问题
[0027]本发明的目的是开发醇羟基的新的脱保护法，能够实现以往困难的具有对酸不稳定的部分的醇类的高效的脱保护。
[0028]解决技术问题所采用的技术方案
[0029]为了达到上述目的，本发明人进行了研究，结果发现通过适当地选择酸的种类和溶剂的下述方法，可以在具有对酸不稳定的部分的醇不分解的情况下进行脱保护。即、本发明是如下所述的技术方案。
[0030](I)脱保护的方法，它是在溶剂存在下、对羟基被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇的叔丁基二甲基甲硅烷基进行脱保护的方法，其中，在水中的PKa为1.0以上且3.0以下的酸或酸性盐的存在下进行脱保护。
[0031](2)如(I)所述的方法，其中，酸及酸性盐在水中的pKa为1.0以上且2.0以下。
[0032](3)如⑴或⑵所述的方法，其中，酸是羧酸。
[0033](4)如(3)所述的方法，其中，羧酸在I分子中具有2个以上的羧基。
[0034](5)如(3)或(4)所述的方法 ，其中，羧酸是草酸或马来酸。
[0035](6)如⑴或⑵所述的方法，其中，酸性盐是酸性无机酸盐。
[0036](7)如(6)所述的方法，其中，酸性无机酸盐是碱金属或铵的硫酸氢盐。
[0037](8)如(7)所述的方法，其中，酸性无机酸盐是硫酸氢钠。
[0038](9)如⑴~⑶中任一项所述的方法，其中，作为溶剂使用有机溶剂和水的混合溶剂。
[0039](10)如(9)所述的方法，其中，混合溶剂中的水的比例以体积比计为0.01水/(有机溶剂+水)(0.8。
[0040](11)如⑴~⑶中任一项所述的方法，其中，反应温度是0°C~100°C。
[0041](12)如⑴~(11)中任一项所述的方法，其中，脱保护后的醇是具有选自乙烯基醚部位、烯丙基醚部位、烯丙基醇部位、缩醛部位、3 -羟基羰基部位、四氢吡喃氧基、环氧基、酰胺键、酯键及多烯部位的至少I种的对酸不稳定的部位的醇。
[0042](13)如⑴~(12)中任一项所述的方法，其中，脱保护后的醇是具有对酸不稳定的部位的前列腺素类。
[0043]发明的效果
[0044]根据本发明，可以在温和的条件下对被TBS保护的醇高效地脱保护。根据本发明，即使是具有对酸不稳定的部位的醇类，也可以稳定地被脱保护。
【具体实施方式】
[0045]下面，详细说明本发明。
[0046][醇]
[0047]本发明中所使用的醇没有特别限定，可以是例如1-辛醇、2-辛醇等脂肪族醇，苯酚、甲酚等芳香族醇中的任一种。本发明的特征在于能够在不损害对酸不稳定的部位的情况下对被TBS保护的醇进行脱保护，所以，本发明的脱保护方法特别有效地适用于具有对酸不稳定的部位的醇。作为对酸不稳定的部位，可例举乙烯基醚部位(a)、烯丙基醚部位(b)、烯丙基醇部位(C)、缩醛部位(d)、(6-羟基羰基部位(e)、四氢吡喃氧基(f)、环氧基(g)、酰胺键(h)、酯键(i)、多烯部位(j)。
[0048]下面示出各部位的骨架结构。
[0049][化I]
[0050]`
【权利要求】
1.脱保护的方法，它是在溶剂存在下、对羟基被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇的叔丁基二甲基甲硅烷基进行脱保护的方法，其特征在于，在水中的PKa为1.0以上且3.0以下的酸或酸性盐的存在下进行脱保护。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，酸及酸性盐在水中的PKa为1.0以上且2.0以下。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，酸是羧酸。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，羧酸在I分子中具有2个以上的羧基。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，羧酸是草酸或马来酸。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，酸性盐是酸性无机酸盐。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，酸性无机酸盐是碱金属或铵的硫酸氢盐。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，酸性无机酸盐是硫酸氢钠。
9.如权利要求1~8中任一项所述的方法，其特征在于，作为溶剂使用有机溶剂和水的混合溶剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，混合溶剂中的水的比例以体积比计为0.01 <水/(有机溶剂+水)< 0.8。
11.如权利要求1~8中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度是0°C~100°C。
12.如权利要求1~11中任一项所述的方法，其特征在于，脱保护后的醇是具有选自乙烯基醚部位、烯丙基醚部位、烯丙基醇部位、缩醛部位、3 -羟基羰基部位、四氢吡喃氧基、环氧基、酰胺键、酯键及`多烯部位的至少I种的对酸不稳定的部位的醇。
13.如权利要求1~12中任一项所述的方法，其特征在于，脱保护后的醇是具有对酸不稳定的部位的前列腺素类。
【文档编号】C07D405/06GK103492349SQ201280018337
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】石桥雄一郎, 松村靖 申请人:旭硝子株式会社