制备氟代内酯衍生物的方法
【专利说明】制备氟代内酯衍生物的方法
[0001] 本发明涉及制备下式的氟代内酯衍生物
[0002]
[0003] 以及下式的其酰化衍生物的新方法，
[0004]
[0005] 其中R1是羟基保护基。
[0006] 式V的酰化的氟代内酯，特别是具有R1 =苄基的苯甲酰基衍生物是重要的前体， 用于合成具有作为丙肝病毒（HCV)NS5B聚合酶的有效抑制剂的潜力的前药化合物（PCT国 际公开文本WO2007/065829)。
[0007] 本发明的目的是找到用于制备式I的氟代内酯以及式V的其酰化衍生物的选择性 的和可控规模的合成方法。
[0008] 该目的能够通过下述的本发明的合成方法实现。
[0009] 本发明的方法包括制备下式的氟代内酯衍生物
[0016] 其中A是选自以下的手性部分
[0017]
[0020] 其中A是如上所述；和
[0021] b)将式IV的羟醛加合物水解，得到式I的氟代内酯衍生物。
[0022] 用于取代基R1的术语"羟基保护基"是指任何常规用于隐藏羟基基团的反应性的 取代基。适合的羟基保护基如GreenT.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"， 第I章，JohnWileyandSons,Inc. ,1991，10-142中所述，且可以例如选自苄基、乙酰基、 二甲基娃烷基、叔丁基、叔丁基二甲基娃烷基或二氣P比喃基，但特别是苄基。
[0024]步骤a)
[0025] 步骤a)需要式II的醛与式III的氟代丙酸酯衍生物反应，以形成式IV的羟醛加 合物。
[0026] D-甘油醛丙酮化合物是式II的醛，且是市场可获得的。
[0027] 式III的氟代丙酸酯衍生物可以按照如下流程通过用例如丁基锂在四氢呋喃中 在-50°C至-KTC的温度下将2-氟丙酰氯转化来制备：
[0031] 是市场可获得的或者可以按照以下流程制备：
[0032] 流程la(A-H，A=Al)
[0033]
[0038] 在特别的实施方案中，使用式III的氟代丙酸酯衍生物，其中A是A3。
[0039] 在更加特别的实施方案中，在式III的氟代丙酸酯衍生物中的取代基A是选自手 性部分
[0044] 其中A是选自手性部分
[0045]
[0046] 其中Ph代表苯基，到目前为止还未在本领域内有描述，并因此代表了本发明的特 别的实施方案。
[0047] 在更加特别的式III的氟代丙酸酯衍生物中，A是选自
[0049] 甚至更加特别地选自A3a。
[0050] 该反应是在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自二丁基硼三氟甲磺酸酯、氯化 钛、三氯化钛（IV)异丙氧化物、异丙氧化钛、氯化镁、三氟甲磺酸镁、或氯化锌。
[0051] 特别是使用二丁基硼三氟甲磺酸酯。
[0052] 通常情况下存在碱，例如叔胺，选自2, 6-二甲基吡啶、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲 基吡啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙 胺、吡啶或1，6-二甲基吡啶，以及存在适合的有机溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基异丁基醚、或其混合物。
[0053] 特别适合的叔胺是2, 6-二甲基吡啶且特别适合的有机溶剂是二氯甲烷。
[0054] 反应温度通常保持在-78°C至50°C之间。
[0055] 采用本领域内技术人员已知的方法，可以从反应混合物中获得所得到的式IV的 羟醛加合物，特别是通过将水加入反应混合物中、分离有机相并除去溶剂来进行。可以通过 从二氯甲烷溶液中用己烷结晶来实现进一步纯化。
[0056] 式IV的羟醛加合物不是本领域已知的，因此代表了本发明的特别的实施方案。
[0057] 更加特别的，所述羟醛加合物具有下式
[0058]
[0059] 其中手性部分A如上文所述，并选自A1、A2或A3,更加特别的选自Ala、A2a或A3a， 甚至更加特别的选自A3a。
[0060]步骤b)
[0061]步骤b)需要将式IV的羟醛加合物水解以获得式I的氟代内酯衍生物。
[0062] 在特别的实施方案中，使用如上文所概述提到的式IVa的羟醛加合物，得到下式 的氟代内酯衍生物
[0063]
[0064] 通常情况下，水解是使用选自以下的氧化剂进行：过氧化氢、间-氯过氧苯甲酸、 次氯酸钠、高氯酸钠或环氧乙烷，在作为碱的选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属 氢氧化物存在下进行。
[0065] 过氧化氢通常选择作为合适的氧化剂，且氢氧化锂的水溶液特别是用作碱。
[0066] 水解通常是在-30°C至50°C的反应温度下进行。
[0067] 在本发明的特别的实施方案中，手性部分A在水解作用下裂解，并且可以以各自 的下式的手性胺A-H的形式回收：
[0071] 手性胺A-H可以通过本领域技术人员已知的方法从反应混合物中分离并回收，例 如在手性胺A13a的情况下，可以将其简单地从反应混合物中滤出。
[0072] 在本发明其它特别的实施方案中，将式I的氟代内酯衍生物酰化，形成下式的酰 化的氟代内酯
[0073]
[0074] 其中R1代表羟基保护基。
[0075] 酰化反应是用适合的酰化试剂在叔胺的存在下进行，所述酰化试剂选自苯甲酰 氯、乙酰氯、新戊酰氯、三甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基氯或3, 4-二氢-2H-吡喃、特 别是苯甲酰氯，所述叔胺是例如三乙胺、二异丙基乙胺、2, 3-二甲基吡啶、2, 4-二甲基吡 啶、2, 5-二甲基吡啶、3, 4-二甲基吡啶、3, 5-二甲基吡啶、吡啶、1，6-二甲基吡啶或1，8-二 氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或其混合物，特别是三乙胺。
[0076] 通常加入4_(二甲基氨基）_吡啶作为催化剂。
[0077] 存在适合的有机溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚或丙酮，但特别是四氢呋喃，且反应温 度通常保持在-20°C至80°C之间。
[0078] 在特别的实施方案中，所述酰化的氟代内酯具有下式
[0079]
[0080] 其中R1代表羟基保护基。
[0081] 适合的羟基保护基R1是苄基、乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷 基或二氢吡喃基，但特别是苄基。
[0082] 该酰化的氟代内酯可以按照本领域内技术人员已知的方法从反应混合物中分离， 例如用适合的有机溶剂例如甲基叔丁基醚从反应混合物中萃取并除去溶剂而分离。 实施例：
[0083]缩写：
[0084]EA:乙酸乙酯
[0085]HE:己烷
[0086]MeOH:甲醇
[0087] THF:四氢呋喃
[0088]TLC:薄层色谱
[0089] 原料：
[0090] A.制各（R)-2, 2-二甲基-1,3-二氣杂环戊烷-4-甲酸
[0091]
[0092]将二氯甲烷（400g)、饱和NaHCO3溶液（21g)和（IS, 2S)_1, 2-二（2, 2-二 甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）乙烷-1，2-二醇（55g，0. 21mol)加入容器中。将 NaI04(64g，0. 30mol)分6批在60分钟内加入，期间保持反应温度在20-25°C。随后将反应 混合物在20-25°C搅拌5小时，TLC检查显示反应完全。将反应混合物过滤除去固体，并将分 离的水层用二氯甲烷（140g)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁（40g)在0~5°C下干燥 3小时，随后过滤除去Na2SO4，并用二氯甲烷（50g)冲洗。将滤液减压浓缩至干。将残余物 减压蒸馏，并在40°C/lKpa下收集馏分。得到（R)-2,2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲 醛（23g，0. 18mol，42%产率）。
[0093] B.制备手性胺
[0094]B1.制备（S)-4-苄基噁唑烷-2-酮
[0095]
[0096] 将（S)-苯基丙氨醇（25g, 0? 17mol)、无水碳酸钾（2. 3g, 0? 017mol)和碳酸二甲醋 (30g，0.33mol)加入容器中。将该混合物加热至80°C。将蒸馏回收器在冰浴中冷却，并历 经4. 5小时从反应混合物中收集甲醇（约13. 5ml)。当甲醇蒸馏停止时移去油浴。将浅黄 色残余物冷却至环境温度，并用125ml乙酸乙酯稀释。将该溶液转移至分液漏斗中，并用水 (125ml)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪浓缩，得到白色结晶状固 体。将该粗的固体加入热的2:1乙酸乙酯/己烷（100mL)溶液中，并热过滤。将滤液冷却 至室温，并将该固体从溶液中结晶，得到（S)-4-苄基噁唑烷-2-酮（Alla) (23g，78.5%产 率
[0097]B2?制备（S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
[0098]