用于制备2-[(2e)-2-氟-2-(3-亚哌啶基)乙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮的改进方法
【专利说明】[0001] 用于制备2-[(化)-2-氣-2-(3-亚脈惦基）乙基]-IH-异 间噪-1,3 (2H)-二鋼的改进方法
[000引 本申请为申请日为2012年9月28日、申请号为201280047324.X(PCT/EP2012/069164)、发明名称为"用于制备2-[(沈)-2-氣-2-(3-亚赃晚基）乙基]-IH-异吗I 噪-1，3(2H)-二酬的改进方法"的申请的分案申请。 发明领域
[0003] 本发明设及用于制备2-[(沈)-2-氣-2- (3-亚赃晚基）乙基]-IH-异吗I 噪-1，3 (2H)-二酬、或其盐的一种改进方法，其是抗细菌化合物7- [ (3E) -3- (2-氨基-1-氣 亚乙基）-1-赃晚基]-1-环丙基-6-氣一1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸的合 成路线中的一种中间体。
[0004] 发明背景
[0005]W0-2006/101603描述了作为抗微生物化合物的7-氨基亚烷基一杂环径基哇嘟并 且7-[ (3E) -3- (2-氨基-1-氣亚乙基）-1-赃晚基]-1-环丙基-6-氣-1，4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟一簇酸的合成在第20页的表1中作为化合物（303)被披露。在后文中 该化合物被简称为化合物'A'。
[0006]
[0007] 7-[(3巧-3- (2-氨基-1-氣亚乙基）-1-赃晚基]-1-环丙基-6-氣-1，4-二 氨-8-甲氧基-4-氧代3-哇嘟簇酸
[0008]由Morrow(莫罗）B.J.等人在AntimicrobialAgentsandQiemotherapy(抗菌 剂和化疗），第54卷，第1995-1964(2010)页中描述了化合物'A'的体外抗细菌特性。
[0009]W0-2008/005670披露了用于生产取代的締丙基醇的一锅法连同用于分离某 些同分异构醇产物的萃取方法，运些醇产物对于制备径基哇嘟如该抗微生物化合物 7-[ (3巧-3- (2-氨基-1-氣亚乙基）-1-赃晚基]-1-环丙基-6-氣-1, 4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代3-哇嘟簇酸（即化合物'A')是有用的。
[0010] 在所述抗微生物化合物'A'的整个合成路线中的一种重要的中间体是 2-[(沈)-2-氣-2-(3-亚赃晚基）乙基]-IH-异吗I噪-1，3 (2H)-二酬及其盐酸盐：
[0011] 化含物W 化合賴（1:).HCI
[001引 2-[(沈)-2-氣-2-(3-亚赃晚基）乙基]-IH-异吗I噪-1,3 (2H)-二酬[0013]
[0014] 化合物（1)将所希望的E-立体化学引入了对于抗微生物化合物'A'的整个合成 路线。
[0015]W0-2008/005670在第38页披露了对于化合物（1)的合成路线，如W下所述：
[0017]对于化合物（1)的详细反应程序披露于W0-2008/005670的第37至44页的实例 1中，在方法A中提供了化合物（1)，具有97:3的E:Z比值，大概总产率是18 % (对于头3 个庚烧层步骤I具有34%的产率，E:Z比值为71:29,步骤2a具有53. 4%的产率，E:Z比值 为97:3,并且步骤3具有定量的产率），或在方法B中提供了化合物（1)，具有94. 4:5. 6的 E:Z比值，大概总产率是15%。
[0018]W0-2008/005670在第15页的流程2中披露了对于化合物（1)的盐酸加成盐的合 成路线，如W下所述：
[0019]
[0020] 制备化合物（I)的肥I盐的详细反应程序披露于WO-2008/005670的第49至52 页的实例4中，提供了 >95 %的所希望的从N-boc-3-赃晚酬起始的具有18 % - 22 %的总产 率的E-同分异构体。
[0021] W0-2008/005670中所述的对于制备化合物（1)或其肥1盐的反应程序的特征为 Wadswcxrth-Emmons-Horner(沃兹沃思一埃蒙斯一霍纳反应）反应的选择性的缺乏，该反应 生产大量不希望的Z-同分异构体。该不希望的Z-同分异构体需要另外的消耗时间的分离 步骤。
[0022] 因此，存在对于制备化合物（1)或其肥1盐的更高效的并且产生更少废料的程序 的需要。
[002引W0-2010/056633在第87页披露了制备叔一下基4-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基） 赃晚基-1-簇酸醋的合成流程XIV并在第111页披露了制备（1-苄基一赃晚-4-亚基）漠 乙酸乙醋的合成流程XXVI。
[0024] 在一个第一实施例中，本发明设及用于制备具有化学式（III)的化合物的一种改 进方法，运些化合物具有所希望的巧)-同分异构体对不希望的狂)-同分异构体的改进的 比值。
[0026] 在一个另外的实施例中，然后该化合物巧)-(111)被转化为化合物（1)或其盐酸 加成盐。
[0027] 发巧说巧
[0028] 在一方面，本发明设及用于制备一种具有化学式（III)的化合物的一种方法，其 特征为W下步骤
[0029] 在一种反应惰性溶剂中，将一种具有化学式（I)的化合物与一种具有化学式 (II)的化合物进行反应
[00引]其中
[0032] Ri是氨、C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基 (肉桂基）；
[0033] R2是Cie烷基、苯基或被选自W下的一个取代基取代的苯基：面素、径基、Cl4烷基、 Cl4烷氧基、二氣甲基、氛基或硝基；
[0034] A是Cl4烷氧基幾基、径幾基、氨幾基、或氯基；并且 [003引X是面素；
[003引其中芳基是苯基，或被一个或两个Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4烧 基）氨基取代的苯基。
[0037] 该反应惰性溶剂可W是任何溶剂如二氯甲烧、乙腊、乙酸乙醋、庚烧、四氨巧喃 灯HF)、环戊基甲酸（CPME)、二-n-下基酸值邸）、甲基环己烧（Me切）、氯苯、氣苯、N，N-二甲 基乙酷胺、N，N-二甲基甲酯胺、甲苯、或苯甲酸或其任何混合物。在实践中，该反应惰性溶 剂通常是甲苯。
[0038] 在一个第二方面，本发明设及一种将化合物（III)还原为化合物（IV)，随后将化 合物巧)-(IV)或其一种盐作为沉淀物进行分离的方法，该化合物（III)是巧)-(111)和 狂)-(111)的一种混合物，该化合物（IV)是巧)-(IV)和狂)-(IV)的一种混合物。
[0040] 在一种催化剂存在下，该还原可用领域内任一已知的还原剂如LiBH4,LiAlH"双 (2-甲氧基乙氧基）氨化侣钢巧ed-Al)，W及硅烷还原剂如二烷基硅烷（例如二甲基硅烷、 =乙基硅烷、=(=甲基甲娃烷基）-硅烷）、=苯基硅烷、=烷氧基硅烷（例如=乙氧基娃 烧）W及多聚硅氧烷类如聚（甲基氨化硅氧烷）来实施。
[0041] 该还原反应可在任一适合的反应惰性溶剂例如甲苯中进行。
[0042] 化合物巧)-(IV)的沉淀是通过将化合物（IV)与一种适合的溶剂如，例如二异丙 酸或二-n-下基酸值邸）进行混合，随后进行沉淀的化合物巧)-(IV)的分离来获得的。任 选地，该溶剂是在添加化合物（IV)之后W及冷却该化合物巧)-(IV)沉淀物时升溫的。
[0043] 在一个第=方面，本发明设及一种用于在=信反应条件下将一种具有化学式 巧)-(IV)的化合物与化合物（V)反应，从而获得一种具有化学式（VI)的化合物的方法，通 过使用领域内已知的脱保护方法（如，例如氨化作用或用氯甲酸盐处理）去除取代基Ri将 其转化为任选地W-种酸加成盐的形式的化合物（1)。
[0044]
[0045] 在一个第四方面，在进行与化合物（V)或其一种盐（例如钟盐）的反应W及使用 如上所述的程序去除取代基Ri之前，化合物巧)-(IV)中的伯径基基团首先被转化为一种 离去基团Y如面素或横酷基氧基，例如甲横酷基氧基、苯横酷基氧基、=氣甲横酷基氧基、 对一甲苯横酷基氧基。
[0046] 在一个第五方面，本发明还设及具有化学式巧）一(III)或巧)-(IV)的新颖的化 合物
[0047]
[0048] 或其酸加成盐，其中
[0049]Ria是Cl4烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基（肉 桂基）；
[0050] A是Cl4烷氧基幾基、径幾基、氨幾基、或氯基；
[0051] 其中芳基是苯基，或被一个或两个Cl4烷氧基、面素、Cl4烷基、硝基、或二（Cl4烧 基）氨基取代的苯基。
[0052] 如在前述的定义中使用的：
[0053] -面素对于氣、氯、漠和舰是通用的；
[0054]-Cl4烷基限定了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和控基如，例如甲基、乙 基、丙基、下基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；
[005引 一Cle烷基意在包括C1 4烷基W及其具有5或6个碳原子的更高级同系物如，例如 2-甲基下基、戊基、己基等等。
[0056] 如在上文提及的加成盐意为包括具有化学式（I)的化合物能够形成的酸加成盐 形式。可W方便地通过用运种适当的酸来处理碱形式而获得运些酸加成盐。适当的酸包括 例如无机酸，例如氨面酸（例如氨氯酸或氨漠酸）、硫酸、硝酸、憐酸等酸类；或有机酸，例如 像乙酸、丙酸、径基乙酸、乳酸、丙酬酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、班巧酸（即下二酸）、马 来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、甲横酸、乙横酸、苯横酸、对一甲苯横酸、环己氨基横 酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。
[0057] 相反地，可W通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
[0058] 本发明的感兴趣方法是那些其中W下限制中的一者或多者适用的：
[0059] a)R堪C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基； 或
[0060] b)Ri是甲基、乙基、締丙基、苯乙基、二苯甲基、或芳基甲基，其中芳基是苯基或甲 氧基取代的苯基；具体地，Ri是芳基甲基，其中芳基是苯基；或
[006。c)R2是甲基、乙基、下基、异下基或苯基；具体地，R2是甲基；或 [00的]d)X是漠；并且
[0063]e)A是径幾基、氨幾基、氯基或4烷氧基幾基，其中C1_4烷基是甲基、乙基、或 叔一下基；具体地，A是Cl- 4烷氧基幾基，其中C1_ 4烷基是乙基。
[0064] 化学定女。
[0065] 术语"同分异构体"是指具有相同构成和分子量巧是在物理和/或化学特性上不 同的化合物。此类物质具有相同数量和种类的原子但在结构上不同。该结构的差异可W是 在构造（几何异构体）上或可W源自分子中基团的不同空间排布（立体异构体）。
[0066] 术语"立体异构体"是相同构造的同分异构体，运些同分异构体的原子在空间中的 排布不同。对映异构体和非对映异构体是立体异构体，其中不对称地取代的碳原子起着手 性中屯、的作用。术语"手性的"是指一种在其镜像上是不可重叠的分子，暗示着不存在一个 轴线和一个平面或对称中屯、。
[0067] 如果最高优先级的基团位于一个参考平面（该参考平面穿过双键并且垂直于包 含将运些基团连接至运些双键化的原子的双键的平面）的相同侧，则一种同分异构体特指 为处于"Z"(zusammen="共同"）构型；另一种同分异构体特指为处于"E"(entgegen="相 对")。此处用来确定E和Z同分异构体的术语"优先级"是指为了毫无疑义指定同分异构体 的目的而制定的规则，描述于R.S.C址n(卡恩）、C.K.Ingold(英戈尔德）和V.Prelog(普 雷洛格）。
[0068] 连輪部分
[0069] W下缩写将被用于W下部分中：
[0072] 连例I:具有化学式（I)的化合物的制备
[0073] 具有化学式（I)的化合物当被分离为一种盐酸加成盐时可W呈现为酬形式（I)或 呈现为偕一二醇形式（VII)("水合物"）或呈现为W可变比值的两者的一种混合物。然而， 在中和该盐的过程中（形成自由胺），该偕一二醇自发地松开一个水分子W形成该酬。
[0074]
[0075] 在下文中，术语"化合物（I)的肥1盐"将一直指严格地说法"化合物（I)的肥1 盐"至"化合物（VII)的肥1盐"亦或两者的一种混合物。
[0076] 巧骤1: 3. 3-二甲氣基脈暗的合成
[0077] 将25g(125. 5mmol)的N-boc-3-赃晚酬溶解在125ml的甲醇中。添加 9.Iml(138mmol)的甲横酸，并将反应混合物在室溫下揽拌几小时，然后在50°C下揽拌直至 完成。用15. 96g(150. 6mmol)的碳酸钢中和该反应混合物，用125ml的甲苯稀释，并在真空 下去除甲醇。将所得的悬浮液进一步用125ml的甲苯稀释。过滤出固体物料并且用63ml 的甲苯冲洗，并且将结合的滤液在真空中浓缩。在减压（100°C-105°C，25mbar)下蒸馈残余 物^获得7.61邑的3,3-二甲氧基赃晚，为一种无色的液体（产率42%)化口：100°(：-105°(：， 25mbar)。
[0078]咱NMR(360MHz，氯仿_d) 5 卵m3. 12 (S, 6H)，2. 71 (S, 2H)，2. 58-2. 68 (m, 2H)，1. 6 3-1. 70 (m, 2H)，1. 57 化r.S.，1H)，1. 43-1. 51 (m, 2H)。
[0079] 口CNMR(91MHz，氯仿_d) 5 卵m96. 69, 51. 01，47. 31，45. 90, 31. 05, 24. 27。
[0080]GC-MS(EI) : 145 (M+)，130(M-Me)，114(M-MeO)。
[00引]巧骤2:化合物（Ia)牵（Ii)的合成
[0082]
[0085] Bn:苄基化：苯基
[0086]Me:甲基締丙基：HzC=CH-CHz-
[0087] Et:乙基
[008引化合物（Ia).肥1盐和（Ic).肥1盐是可商购的。
[0089] 化合物讯).肥1盐是从3-径基化晚遵循该文献化5de(莱尔），R.E.;Adel(阿德 尔），R.E.，L5de(莱尔），G.G.J.Org.Chem.(有机化学杂志）1959, 24, 343)的步骤制备的。
[0090] 化合物（Id).肥1盐的合成：
[0091] 将19.8邑（136臟〇1)的3,3-二甲氧基赃晚和191111(136111111〇1)的^乙胺溶解在 136ml的THF中。添加15. 6ml(ISOmmol)的氯丙締，并且将反应混合物在室溫下揽拌然后在 50°C下揽拌直至运些起始物料完全转化（2天）。冷却至室溫后，过滤出不溶解的物料并用 几ml的甲苯洗涂。将合并的滤液和洗涂层在真空下浓缩至干燥。将该油状的残余物再溶 解于20ml的乙酸乙醋中，并通过硅胶垫过滤。用100mL的乙酸乙醋冲洗该垫并将合并的滤 液在真空下浓缩W得到20. 5g的N-締丙基-3, 3-二甲氧基赃晚（产率：81 % )，其结构通 过NMR和LC-MS证实。将19g