161.50(d,J= 36. 2Hz), 142. 05(d,J= 248.IHz)，137. 69, 130. 82 (d,J= 13. 2Hz)，129. 25, 128. 21，127. 16, 62. 61，52. 78, 52. 63(d ，J= 5.甜z)，51. 93, 25. 14 (d,J= 8.細z)，24. 65.
[0281] 高分辨MS:对于CisHisFN〇2(M+。）的计算值：263. 1322,发现值：263. 1325。
[028引化合物狂)-(11Ik):
[0283] Ihnmr化OOMHz,氯仿 _d) 5 卵m7. 28-7. ：M(m，5H)，3. 81(s，3H)，3. 59(s，2H)，3. 22 (d,J= 3.OHz, 2H)，2. 76 (td,J= 6. 4,I. 9Hz, 2H)，2. 48-2. 56 (m, 2H)，I. 67-1. 76 (m, 2H)。
[0284] 口CNMR(151MHz,氯仿 _d) 5 卵m161. 85 (d,J= 35.IHz), 141. 50 (d,J= 250. 3Hz)，137. 64, 130. 97 (d,J= 12.IHz)，129. 06, 128. 27, 127. 18, 62. 58, 52. 89, 52. 63(d ，J=日.5Hz)，52. 00, 25. 52 (d,J= 2. 2Hz)，25. 09。
[02财 高分辨MS:对于CisHisFN02 (M+。）的计算值：263. 1322,发现值：263. 1328。 阳28引 连輪4
[0290]化合物巧)-(IVa):
[0291] 将437mmol化合物（IIIa)在甲苯中的溶液冷却至0°C。添加在甲苯中的 212g化82mmol)的65w/w%双（2-甲氧基乙氧基）氨化侣钢巧ed-Al)溶液，并将该反应混 合物在0°C下揽拌1小时，过量的Red-Al用77ml的丙酬泽灭，并允许该反应混合物加溫至 室溫。添加568ml水和235ml的50w/w%的氨氧化钢水溶液，并且在倾析之前将所得混合物 加溫至50°C。分离运两层，并将该有机层用437ml水洗涂，经硫酸钢干燥，过滤并在真空下 进行浓缩。向油状残余物中添加1170ml庚烧，并将所得固体过滤，并从188ml二异丙酸中 再结晶W给出53. 5g化合物巧)-(IVa)。产率：52%，E/Z比值>99/1。
[029引形态：固体（mp:92.(TC)。
[029引电NMR(360MHz，氯仿_d) 5 卵m1.51-1.71(m，2H)2. 20-2. 30(m，2H)2. 51(t,J= 5. 90Hz, 2H) 2. 96 (d,J=I. 46Hz, 2H) 3. 54 (s, 2H) 4. 15 (d,J= 23. 05Hz, 2H) 7. 13-7. 36 (m, 5H) [0294]"CNMR(91MHz，氯仿_d) 5 卵m24. 18化J= 7. 61Hz, 1C)25. 39(s, 1C)53. 97(d,J =7. 61Hz, 1C)54. 15(s, 1C) 57. 87 (d,J= 31. 83Hz, 1C) 63. 21 (s, 1C) 116. 05 (d,J= 16. 61Hz, 1C) 127. 73 (s, 1C) 128. 75 (s, 2C) 129. 69 (s, 2C) 137. 85 (s, 1C) 152. 75 (dd,J= 248. 43,I.OOHz, 1C)
[029引叩醒尺(377]?化，氯仿_(1)5卵111-120.14(3，1巧
[0296]元素分析：计算值：C(71. 46% )，H(7. 71% )，F(8. 07% )，N(5. 95% )，0(% );发现 值：C(71.38%)，H(7.91%)，N(5.99%)
[0297]化合物巧)-(IVe):
[029引将双（2-甲氧基乙氧基）氨化侣钢巧ed-Al)在甲苯中的5. 6ml(19. 5mmol)的70w/w%溶液添加至化合物（IIIe)在甲苯中的保持在0°C的38g(l0. 2mmol)的7.8w/w%溶液 中。在0°C下一小时后，将过量的Red-Al用1. 2ml(16. 4mmol)的丙酬泽灭，并将该反应混合 物在室溫下揽拌过夜。将该反应混合物加溫至50°C，并添加14ml水和5. 5ml(IOSmmol)的 50w/w%氨氧化钢水溶液。分离各层，并将该有机层用14ml水洗涂，经硫酸钢干燥，并过滤。 将该滤液在真空下蒸发至干燥W给出2. 40g的粗化合物（IVeHLC-测定：94.Iw/w%，E/Z 比值：92/8,产率：89%)。从6mlDBE再结晶该粗产物W获得1.87g的化合物巧)-(IVe) (产率：73%，E/Z比值：98/2)，为一种固体产物。母液的LC分析显示40/60的E/Z比值， 作为化合物巧)-(IVe)的选择性沉淀的一个证据。
[0299]形态：深褐色固体（mp:110. 5°C)。
[0300]电NMR(400MHz,氯仿 _d) 5 卵m7. 25-7. 32 (m, 2H)，7. 15-7. 23 (m, 3H)，4. 20 (d,J=23. 2Hz, 2H)，3. 89 (br.S.，1H)，3. 04 (d,J= 1. 3Hz, 2H)，2. 76-2.86(m, 2H)，2. 55-2.68(m, 4H)，2. 27 (td,J=6. 2,I.細z, 2H)，I. 62-1. 75 (m, 2H)
[030""CNMRQOlMHz,氯仿 _d) 5 卵m152. 80(d,J= 247. 9Hz), 139. 94, 128. 61， 128. 42,126. 11,115. 20 (d,J= 16.IHz), 60. 27,57. 04 (d,J= 31.5Hz) ,53.88(d,J= 8.IHz)，53. 81，33. 39, 25. 06 (d,J=I.甜z)，23. 76 (d,J=8.IHz)
[030引WpNMR(376MHz，氯仿_d) 5 卵m-119. 40(t,J= 23.OHz,IF)
[030引 高分辨MS:对于C15H21NOF(M+H)的计算值：250. 1607,发现值：250. 1604。
[0304]元素分析：计算值：C(72. 26 %)，H(8. 09 %)，F(7. 62 %)，N(5. 62 %)，O(6. 42 % ); 发现值：C(71. 29% )，H(8. 20% )，N(5. 51% ) 阳30引连輪5
[030引经化合物（IIIa)的甲横酸盐的化合物（Via):
[0309]在(TC下将 28. 2g(120mmol)的化合物巧)-(IVa)和 18. 4ml(132mmol)的S乙胺溶 解在180ml甲苯中。缓慢添加14. 4g(125.Smmol)甲横酷氯，并将该反应混合物在(TC下揽拌 1小时。用120ml的冷水将该形成的=乙胺盐酸化物洗涂出，并将该有机层经硫酸钢干燥、 过滤并添加至22. 2g(120mmol)邻苯二甲酯亚胺钟（化合物（V)，M=K)和2. 43g(6.6mmol) TBAI在60ml甲苯中的一种悬浮液中。将该反应混合物在室溫下揽拌过夜，然后用120ml水 进行洗涂、过滤并在真空下浓缩。从30ml异丙醇中结晶该残余物W给出33g白色固体。产 率：76%。
[0310]形态：白色固体（mp:125.rC)。
[0311] 电NMR(360MHz,氯仿 _d) 5 卵m1. 47-1. 76 (m, 4H) 2. 20-2. 28 (m, 2H) 2. 47-2. 56(m ，2H) 3. 22 化J= 1. 46Hz, 2H) 3. 63 (S, 2H) 4. 40 化J= 20. 90Hz, 2H) 7. 12-7. 42 (m, 5H) 7. 72(d d,J= 5. 49, 3. 29Hz, 2H) 7. 85 (dd,J= 5. 49, 2. 93Hz, 2H)
[031引 口CNMR(91MHz，氯仿_d) 5 卵m24. 14(s, 1C)25. 24(d,J=I. 38Hz, 1C)35. 39(d,J=32. 52Hz, 1C)53. 94(s, 1C)54. 35(d,J= 7. 61Hz, 1C)63. 31(s, 1C)117. 42(d,J= 12. 46Hz ，1C) 123. 83 (s, 1C) 125. 73 (s, 1C) 127. 53 (s, 1C) 128.68(d,J= 4. 15Hz, 2C) 129. 46 (s, 1C) 12 9. 67 (s, 1C) 132. 47 (s, 1C) 134. 45 (s, 254C) 134. 26-134. 58 (m, 2C) 138. 46 (s, 1C) 147. 70 (d,J =248. 43Hz, 1C) 168. 04(s, 1C) 阳引引 叩NMR(377MHz,氯仿 _d) 5 卵m-118. 91 (s,I巧
[0314]元素分析：计算值：C(72. 51% )，H巧.81% )，F巧.21% )，N(7. 69% ),0(8. 78%); 发现值：C(72.68% )，H(5. 84% )，N(7.66% )
[0315] 经S信反应的化合物（Via):
[0引引 将8. 43ml(42.SmmoUDIAD逐滴添加至 10g(42.Smmol)化合物似-(IVa)、 6. 25g(42. 5mmol)邻苯二甲酯亚胺和11. 15g(42. 5mmol)=苯基麟在85ml甲苯中的冷 H(TC)溶液中。在-10°C下24小时之后，添加水。过滤掉不溶解的物料并且允许该滤液 倾析。分离运两层，并将该有机层经硫酸钢干燥，过滤并在真空下进行浓缩。从异丙醇再结 晶该残余物W获得10. 2g的化合物（Via)(产率：66% )。
[0317]NMR和MS谱与经化合物（IIIa)的甲横酸盐获得的化合物（Via)的那些相同。
[031引经化合物（IIIe)的甲横酸盐的化合物（VIe):
[0319]将 0. 49mU6. 32mmol)甲横酷氯经 10 分钟添加至 1. 50g(6. 02mmol)化合物（IVe) W及0.92mU6.62mmol)S乙胺在9ml甲苯中的保持在0°C的溶液中。在0°C下1小时 之后，添加6ml水。分离各层，并将该有机层经硫酸钢干燥，并过滤。将运样获得的甲横酸 盐的溶液经5分钟添加至1. 17g(6. 32mmol)邻苯二甲酯亚胺钟（化合物（V)，M=K)和 133mg(0. 36mmol)TBAI在3ml甲苯中的一种悬浮液中。将该反应混合物在10°C下揽拌2小 时然后在室溫下揽拌过夜。添加6ml水，过滤掉不溶解的物料，允许该滤液倾析，丢弃水层， 并将该有机层经硫酸钢干燥，并过滤W给出化合物（VIe)在甲苯中的25. 12g的4.6w/w%的 溶液（原位产率：51% )。将该溶液在真空下进行浓缩，从n-丙醇再结晶该残余物W获得 l.〇2g的化合物（Vie)。将该母液在真空下进行浓缩，并通过硅胶垫（洗脱液：庚烧-乙酸 乙醋1/1至1/3)过滤W产生多于0.Ilg的化合物（Vie)。合并产率：47%。
[0320]形态：白色固体（mp:97.(TC)。
[032"电NMR化OOMHz,氯仿 _d) 5 卵m7. 85 (dd,J= 5. 3, 3.OHz, 2H)，7. 72 (dd,J= 5. 7, 3.OHz, 2H)，7. 28-7. 32 (m, 2H)，7. 24-7. 27 (m, 2H)，7. 21 (t,J= 7. 2Hz, 1H)，4. 50 化J= 21. 9Hz, 2H)，3. 29 (S, 2田，2. 89-2. 94 (m,甜），2. 69-2. 74 (m, 2H)，2. 59-2. 63 (m, 2H)，2. 26(t ，J= 5. 5Hz, 2H)，1. 63-1. 73 (m, 2H)
[032引"CNMR(151MHz,氯仿一d) 5ppm167 .60，1 4 7 . 56(d，J= 247.OHz)，140. 27, 134. 04, 131. 98, 128.71，128.39, 126.03, 123.41，117 .02(d,J= 15. 4Hz) , 60. 50, 53. 95, 53. 84 (d,J= 7. 7Hz) , 34. 99 (d,J= 32. 9Hz)，33. 73, 24. 92, 23. 71 (d,J= 7. 7Hz)
[032引"FNMR(377MHz,氯仿-d,) 5 = -117. 73 (s,I巧。
[0324]高分辨MS:对于C23H24N2O2F(M+H)的计算值：379. 1822,发现值：379. 1820。
[0325] 元素分析：计算值：C(73.00%)，H化.13%)，F巧.02%)，N(7.40%)，0(8.46%); 发现值：C(72. 53 %)，H(6. 42 %)，N(7. 32 % )
[032引连輪6
[032引来自化合物（Via)的化合物（1).肥1盐：
[0329] 将9. 8mU90.6mmol) 1-氯甲酸氯乙醋缓慢添加至30g(82. 3mmol)化合物巧)-(Va) 在165ml甲苯中的保持在(TC的溶液中。将该反应混合物在室溫下揽拌1小时，然后在80°C 下揽拌1小时，并过滤。向该滤液中添加24ml乙醇和在异丙醇中的15. 35ml(90.6mmol)6M 肥I溶液，并将所得混合物回流4小时，然后冷却至0°C。过滤沉淀物，用16ml丙酬和16ml 甲苯洗涂，并在在真空下进行干燥W给出21. 94g化合物（1).肥1盐。产率：86%。
[0330]NMR和MS数据与文献的那些相同。
【主权项】
1. 具有化学式（幻-αν)的化合物或其酸加成盐，其中 Ria是C14烷基、芳基、芳基甲基、芳基乙基、二苯甲基、締丙基或3-苯基締丙基； A是。4烷氧基幾基、径幾基、氨幾基、或氯基；并且 其中芳基是苯基，或被一个或两个。4烷氧基、面素、C1 4烷基、硝基、或二（C1 4烷基） 氨基取代的苯基。2. 如在权利要求1中所要求的具有化学式（幻-(IV)的化合物，其中Ria是芳基甲基， 其中芳基是苯基。
【专利摘要】本发明涉及用于制备2-[(2E)-2-氟-2-(3-亚哌啶基)乙基]-1H－异吲哚-1,3(2H)-二酮、或其盐的一种改进方法，所制备的该化合物是抗细菌化合物7-[(3E)-3-(2-氨基-1-氟亚乙基)-1-哌啶基]-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基－4-氧代3-喹啉羧酸的合成路线中的一种中间体。
【IPC分类】C07D211/70
【公开号】CN105237464
【申请号】CN201510691247
【发明人】Y.L.朗, D.P.M.德普雷
【申请人】詹森药业有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2012年9月28日
【公告号】CA2845196A1, CN103827087A, EP2760832A1, EP2760832B1, US20150141652, WO2013045599A1