2-酰基取代异吲哚啉-1-酮类化合物的一步合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬类化合物的一步合成方法，具体地 说，设及一种W2, 3-二氯-5, 6-二氯基对苯酿和过硫酸锭为氧化剂，通过3, 4, 5-=烷氧基 苯甲酸与二甲亚讽、酷胺类化合物基于簇基邻位C-H官能化的串联环化反应，一步法合成 2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬类化合物。
【背景技术】
[0002] 环状化合物是有机化合物中种类最多、数目最庞大的物种之一。许多天然产物和 具有重要生物活性的药物及合成中间体都包含环状化合物骨架。例如，异吗I噪嘟-1-酬 骨架存在于很多天然产物中（J.化t.Prod. 1982, 45, 105 - 122 ;J.化t.Prod. 1986, 49, 369 ; J.化t.Prod. 1981, 44, 169 - 178!Phytochemistry1994, 36, 519 - 523 ;J.Am.畑em. Soc. 1995, 117,552 - 553)。有关异吗I噪嘟-I-酬类化合物的研究结果表明，具有异吗I 噪嘟-1-酬亚结构的很多化合物显示出重要的药理活性（化化re2000, 407, 395 - 401 ; J.Med.化em. 2003, 46, 1478 - 1483.)。此外，一些异吗I噪嘟-1-酬类化合物还被用于生物化 学巧光标记剂W及导电聚合物的前驱体（J.Am.Chem.Soc. 1991，113, 2833 - 2838 ;J.Oirom atogr. 1990, 502, 178 - 183)。
[0003] 作为异吗I噪嘟-1-酬的衍生物，2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬在生物化学和有机化 学研究中有着重要的作用。2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬不但是合成一些天然产物不可或缺 的构建单元化Am.Qiem.Soc. 1999, 121, 6501 - 6502Jetr址e化onLett. 2004, 45, 2347 -2349)，而且研究结果显示一些包含2-酷基取代异吗I噪嘟-I-酬的化合物具有特殊的巧光 性质（Org.Lett. 2006, 8, 4263 - 4266)。2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬的另外一个重要用 途是动态动力学拆分（Tetr址e化onLett. 2001, 42, 3621 - 3624Jetr址e化on:Asymmet;ry 2003, 14, 1581 - 1585)。目前，2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬的合成主要通过异日引噪 嘟-1-酬的N-酷基化来实现，运些方法存在反应原料吗I噪嘟-1-酬需事先合成、反 应条件苛亥Ij、使用贵金属等缺点度ioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 1151 - 1155 ;Can. J.Chem. 2005, 83, 990 - 1005!Synthesis2006, 8, 1333 - 1338)。因此，发展简单、高效的反 应途径合成2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬类化合物，具有重要的理论意义和应用价值。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬类化合物 合成方法的缺点，提供一种原料易得、操作简单、无需过渡金属催化剂、一步合成2-酷基取 代异吗I噪嘟-1-酬类化合物的方法。
[0005] 解决上述技术问题所采用的技术方案是：W1，2-二氯乙烧为溶剂，W2, 3-二 氯-5, 6-二氯基对苯酿值D曲和过硫酸锭为氧化剂，在惰性气体保护、密闭条件下，将式I 所示的3, 4, 5-S烷氧基苯甲酸与式II所示的酷胺类化合物、二甲亚讽值MS0)按摩尔比 为1:1. 5~3:3~5反应，反应溫度为100~150。得到式III所示的2-酷基取代异吗I噪 嘟-I-酬类化合物，其反应方程式如下所示：
[0007] 式中Ri代表C1~C3烷基，优选R1代表甲基；R2代表C1~C3烷基、苯基、C1~C4烧 基取代苯基、面代苯基、=氣甲基取代苯基、=氣甲氧基取代苯基中的任意一种，优选甲基、 乙基、苯基、4-甲基苯基、4-正下基苯基、4-甲氧基苯基、4-面代苯基、2-面代苯基、3-面代 苯基、2, 3-二面代苯基、2, 6-二面代苯基、2, 5-二面代苯基、2-=氣甲氧基苯基中的任意一 种。
[0008] 上述2, 3-二氯-5, 6-二氯基对苯酿的加入量为3, 4, 5- S烷氧基苯甲酸的摩尔量 的1~3倍，过硫酸锭的加入量为3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸摩尔量的1~2倍；优选2, 3-二 氯-5, 6-二氯基对苯酿的加入量为3, 4, 5- S烷氧基苯甲酸的摩尔量的2. 5倍，过硫酸锭的 加入量为3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸摩尔量的1. 5倍。
[0009] 上述的3, 4, 5-=烷氧基苯甲酸与酷胺类化合物、二甲亚讽的摩尔比优选为 1:2:4。
[0010] 上述的反应溫度优选130°c。
[0011] 本发明W简单易得的芳香酸、酷胺类化合物、二甲亚讽为原料，在无过渡金属催化 剂存在下，W 2, 3-二氯-5, 6-二氯基对苯酿和过硫酸锭为氧化剂，基于簇基邻位C- H官能 化的串联环化反应，可W高效一步合成2-酷基取代异吗I噪嘟-1-酬类化合物，操作简单，环 境友好。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于运些实 施例。
[001引实施例1
[0014] W制备结构式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-苯甲酯基异吗I噪嘟-1-酬为例，所用原 料W及制备方法如下：
[0015]
[001引在5血耐压反应管中加入0. 0212g(0.1 mmol) 3, 4, 5- S甲氧基苯甲酸、0. 0255g (0. 2mmol)苯甲酯胺、0. 0579g化25mmol) 2, 3-二氯-5, 6-二氯基对苯酿值DQ)、 0. 0360g(0. 15mmol) (NH4)2S20s、30yL(0. 4mmol)DMS0、0. 6mL 1,2-二氯乙烧，在氣气保护密 闭体系下，130°C揽拌反应24小时，反应结束后冷却至室溫，利用柱层析硅胶柱过滤，用薄 层色谱分离，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-苯甲酯基异吗I噪嘟-I-酬，其分离收率为68%，结构 表征数据如下：
[0017]咱NMR (400MHz，CDCls) : 5 (卵m) = 7.68(山J = 7.0Hz，2H)，7. 57~7.52 (m，1H)，7. 45 (t，J = 7.甜Z，2H)，7. 09 (S，1H)，4. 99 (S，2H)，4. 04 (S，3H)，3. 96 (S，3H)，3. 90 (S， 3出；1化匪RdOOMHz，CDCI3): 5 (ppm) = 170. 2,166.6,155. 3,148. 3,146. 7,134. 4， 131. 8,128. 8,127. 7,126. 7,126. 0,102. 3,61. 2,60. 5,56. 3,46.6;HRMS(ESI)m/z :CisH口N05， [M+Na]+理论值350. 1004,实测值350. 0985。
[001引 实施例2
[0019]W制备结构式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-对甲基苯甲酯基异吗I噪嘟-I-酬为例， 所用原料W及制备方法如下：
[0020]
[0021] 在实施例1中，所用的苯甲酯胺用等摩尔的对甲基苯甲酯胺替换，其他步骤与实 施例1相同，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-对甲基苯甲酯基异吗I噪嘟-1-酬，其分离收率为 64%，结构表征数据如下：
[0022] iHNMRW00MHz，CDCl3):5(wm)=7.67(d，J = 7.9Hz，2H)，7.34(d，J = 7.9Hz， 2H)，7. 15 (S，1H)，5. Ol (S，2H)，4. 13 (S，3田，4. Ol (S，3H)，3. 99 (S，3H)，2. 48 (S，3H) ;1化 NMR(150MHz，丙酬-de) : 5 (卵m) = 174. 6,171.2,160. 7,153. 7,151.8,147. 0,137. 6,134. 4 ，133. 3, 132. 1，131.6, 107. 3,65. 6,65. 2,61. 1,51. 4,25. 9 ;HRMS(ESI)m/z :(：1化术〇5， [M+Na]+理论值364. 1161，实测值364. 1158。
[002引实施例3
[0024] W制备结构式如下的4, 5, 6-S甲氧基-2-(4-正下基苯甲酯基）异吗I噪嘟-1-酬 为例，所用原料W及制备方法如下：
[00巧]
[0026] 在实施例1中，所用的苯甲酯胺用等摩尔的对正下基苯甲酯胺替换，其他步骤与 实施例1相同，得到4, 5, 6-S甲氧基-2-(4-正下基苯甲酯基）异吗I噪嘟-1-酬，其分离收 率为60 %，结构表征数据如下：
[0027] 咱NMR (400MHz，丙酬-de) : 5(卵m)=7. 63(山J=7.細Z，2H)，7. 30(山J=7.細Z， 2H)，7. 09 (S，1H)，4. 95 (S，2H)，4. 07 (S，3H)，3. 94 (S，3H)，3. 93 (S，3H)，2. 72 (t，J = 7. 7Hz， 2巧，1.70~1.63(111，2巧，1.43~1.38(111，2巧，0.95((1，1 = 7.3化，3巧；1化醒1?(1501化，丙 酬-de) : 5 (卵m) = 174. 7,171. 2,160. 7,153. 7,151. 9,137. 8,134. 4,134. 3,132. 7,132. 1， 131. 6,107. 2,65. 6,65. 2,61.