治疗登革热的方法
【专利摘要】本申请提供了用式I化合物治疗或预防登革热病毒介导的疾病的方法，其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8a、R9和R10如本文所定义的。本申请进一步公开了用包含式I化合物的药物组合物治疗或预防登革热病毒介导的疾病的方法。
【专利说明】治疗登革热的方法
发明领域
[0001]本申请提供了式I的核苷化合物，其用于治疗登革热(DF)。本申请提供了应用式I的核苷化合物治疗登革热的方法。
[0002]登革热是由四种密切相关的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)之一引起的急性热病。登革热是根据它的临床特征分为经典型登革热或更多严重形式，登革出血热综合症(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。从一种血清型感染到恢复产生对该特定血清型的终身免疫，但仅提供对任何其它血清型的短效且有限的保护。登革热是黄病毒科成员，其是包膜的正义RNA病毒，它的人类病原体还包括西尼罗病毒(WNV)、黄热病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)以及蜱传脑炎病毒(TBEV)等。
[0003]登革热传播是通过感染的埃及伊蚊的叮咬，该埃及伊蚊存在于世界的热带和亚热带区域。
[0004]每年登革热的区域流行导致严重的发病率和死亡率，社会分离以及社会在住院治疗和防控蚊方面承担沉重的经济负担。登革热被世界卫生组织(WHO)认为是最重要的节肢动物传播的病毒疾病，估计全世界每年有五千万登革热感染病例，包括500，000DHF病例和24，000死亡。WHO估计40%的世界人口(25亿人)面临DF、DHF和DSS风险。登革热还是NIAID A类病原体，并且以生物防御观点来看，这表示对美国海外部队有严重威胁。登革热对于北美是一种新出 现的威胁，在过去25年中严重疾病显著增加，包括古巴和委内瑞拉的大流行以及德克萨斯和夏威夷的暴发流行。
[0005]无法防控蚊子媒介和长距离传播的增加促进了登革热的增加和扩散。作为病毒出血性热病毒的登革热特征(节肢动物传播、广泛扩散并且能诱导大量细胞损伤和引发免疫应答，其导致严重的出血、休克和死亡)使得该病毒成为世界范围内部署的军事人员以及热带区域旅游者的异常威胁。为了应对登革热引起的生物防御和公共健康挑战的准备需要开发新疫苗和抗病毒治疗。
[0006]登革热导致多种疾病，部分由不同血清型病毒的早期感染引起的严重性增加。典型的登革热(DF)在感染的蚊子叮咬后3-8天开始，并且特征在于突发发烧、头痛、背痛、关节痛、麻疹样疹以及恶心和呕吐。由于这些症状，DF通常称为“断骨”热。疾病通常在两周后消退，但是虚弱和抑郁的延长的恢复期是常见的。
[0007]该疾病更严重的形式，登革出血热(DHF)具有与登革热相似的发作和疾病早期相。然而，发作后很快，疾病的特征为高烧，肝肿大和出血现象例如由于血管通透性出现鼻、口和内脏器官出血。在登革热休克综合征(DSS)中出现血浆渗漏引起的循环衰竭和低血量休克，没有血浆置换会导致在12-24小时内死亡。没有治疗的话DHF/DSS的病死率可以高达20%。DHF已经成为很多国家儿童中住院治疗和死亡的主要原因，估计每年500，000例需要住院治疗，并且病死率约5%。
[0008]DHF/DSS的发病机制仍在研究，但认为部分是由于异型抗体促进巨噬细胞中的病毒复制，称为抗体依赖性增强(ADE)。在不同血清型登革热病毒的继发感染过程中，不是中和作用的交叉反应抗体形成病毒-抗体复合物，其被单核细胞和郎格尔汉斯细胞(树突细胞)摄取并且增加感染细胞的数量。这导致细胞毒性淋巴细胞活化，其能引起DHF和DSS的血浆渗漏和出血性特征。感染的这种抗体-依赖性增强是为什么难以开发成功疫苗的一种原因。尽管频率不高，在首次感染后会出现DHF/DSS，因此病毒毒力和免疫活化也被认为促成该疾病的发病机制。
[0009]登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋的100多个国家中流行。在流行期，发作率可以高达易感人群的80-90%。所有四种血清型的病毒在世界范围内出现，增加了疾病的病例数量以及爆发的数量。例如在2002年，美洲有1，015，420例登革热报告病例，以及14，374例DHF病例，这超过了 1995年美洲报告的登革热病例数量的三倍。
[0010]登革热基因组，长度约llkb，由线性、单链、传染性的正义RNA组成，其翻译成单个长多聚蛋白质。
[0011]基因组由七个非结构(NS)蛋白质基因和三个结构蛋白质基因组成，结构蛋白质基因编码核衣壳蛋白质(C)、膜相关蛋白质(M)和包膜蛋白质(E)。非结构蛋白质参与病毒RNA复制病毒组装，和疾病的炎性组分。结构蛋白质主要参与病毒颗粒形成。前体多聚蛋白质被细胞蛋白酶裂解以分离成结构蛋白质，而病毒编码的蛋白酶裂解多聚蛋白质的非结构区。基因组是加帽的，并且3’末端不含聚(A)尾巴，但是替换为含有稳定的茎环结构，这是基因组RNA稳定性和复制所需的。病毒通过E蛋白质结合细胞受体，并且在溶酶体的低pH融合后经历受体介导的胞吞作用。
[0012]然后,病毒基因组是裸露的并且翻译成病毒前体多聚蛋白质。同时和翻译后蛋白水解加工分离结构和非结构蛋白质。RNA依赖的RNA聚合酶连同辅助因子合成负链RNA，其作为合成子代正链RNA的模板。
[0013]病毒复制是膜相关的。`复制后，基因组壳体化，并且脂质包膜包裹的未成熟的病毒长成管腔。包膜蛋白质糖基化，并且成熟的病毒释放到细胞外。病毒生命周期中的必要阶段或加工是抗病毒药物抑制的可能靶点，并且包括病毒通过E蛋白质结合细胞，病毒摄入细胞，加帽机制，病毒蛋白酶，病毒RNA依赖的RNA聚合酶，和病毒解链酶。
[0014]登革热病毒相关的疾病的现行管理仅依靠媒介控制。目前没有批准的抗病毒剂或疫苗用于治疗或预防登革热。利巴韦林，鸟苷类似物，显示出有效对抗一系列RNA病毒感染，并且在组织培养中通过抑制登革热2’-0_甲基转移酶NS5区对抗登革热。然而，在小鼠模型和恒河猴模型中利巴韦林没有显示出防护登革热，相反它诱导贫血和血小板增多。
[0015]尽管目前没有可获得的批准的疫苗，但是多价登革热疫苗在人类中显示出一些有限的潜力。然而，由于存在四种不同血清型病毒(其各自引起疾病)，因此疫苗开发是困难的。疫苗开发还面临ADE挑战，其中对抗不同病毒株的不同保护事实上会增加更严重疾病的风险。因此，需要靶向所有血清型登革热的抗病毒药。在登革热感染过程中早期施用的抑制病毒复制的抗病毒药物防止与DHF相关的高病毒载量，并且成为治疗和预防疾病的有吸引力的策略。抑制病毒复制的抗病毒药可以在旅行至登革热流行区之前施用，以预防感染疾病，或对于早先暴露于登革热的那些能预防另一种血清型病毒的感染并且降低威胁生命的DHF和DSS的机会。获得抗病毒药还将有助于疫苗开发，通过在手边有治疗由于对抗不同血清型的不同免疫保护引起的并发症的工具。尽管一种成功的疫苗会成为有效生物防御的重要组成部分，但是与对抗低威胁风险因子的大规模市民免疫相关的典型延迟出现免疫、潜在的副作用、成本和后勤表明综合生物防御包括单独的快速响应元素。[0016]一种清晰且长期需要是开发有效的疗法用于治疗登革热病毒。特别的是，需要开发可用于治疗登革热感染的患者的化合物和选择性抑制登革热病毒复制的化合物。
[0017]发明概述
[0018]本申请提供了式I的核苷化合物，其用于治疗登革热(DF)，以及治疗登革热的方法，该方法包括给需要的患者施用式I化合物或其可药用盐
[0019]
【权利要求】
1.治疗登革热的方法，该方法包括给需要的患者施用式I化合物或其可药用盐
2.式I化合物或其可药用盐在治疗登革热中的用途，
3.式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗登革热的药物中的用途，
4.权利要求1或2或3的方法和用途；其包括给需要的患者施用式Ia化合物或其可药用盐
5.权利要求4的方法和用途，其中: R1是苯基、萘基或邻-甲氧基苯基；R2a和R2b独立地是氢、甲基或苄基； R3是甲基、乙基或苄基； R4 是H;
R5 和 R7 都是 H、-C (=0) Et 或-C (=0) Bu ；并且
R8 是 H。
6.权利要求5的方法和用途，其中: R1是苯基或萘基； R2a是氢，并且R2b是甲基； R3是乙基或苄基；并且 R5 和 R7 都是 H 或-C (=0) Et。
7.权利要求6的方法和用途，其中: R1是萘基； R2a是氢，并且R2b是甲基； R3是苄基；并且 R5和R7都是H。
8.权利要求5的方法和用途，其中: R1是萘基； R2a是H，并且R2b是苄基； R3是乙基；并且 R5和R7都是H。
9.权利要求5的方法，其中: R1是萘基； R2a是H，并且R2b是苄基； R3是苄基；并且 R5和R7都是H。
10.权利要求1或2或3的方法和用途，其中: R1是苯基； R2a是H，并且R2b是甲基; R3是苄基； R5 是H; R6是C ;并且 R7 是 H。
11.权利要求1至10中任意一项的方法和用途，其用于治疗登革热，包括给需要的患者施用选自下列的化合物: (S) -2- [ [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-氨基-嘌呤-9-基)-2-叠氮基-3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸乙酯； (S) -2- {[ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (6-氨基-嘌呤-9-基)-2-叠氮基-3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]- 苯氧基-磷酰基氨基}_丙酸苄酯； (S) -2- {[ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)~2~ 叠氮基 _3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}_丙酸甲酯； 戊酸(2R，3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶 _1_基)_2_ 叠氮基-2- [((S) -1-苄基氧基擬基_乙基氨基)_(2_甲氧基-苯氧基)-憐酸基氧基甲基]_4_戍酸基氧基_四氢-呋喃-3-基酯；
(S) -2- [ [ (2R, 3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基)~2~ 叠氮基 _3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸苄酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-丙酸苄酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-戊二酸二乙酯； (S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二-丙酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸苄酯；和 (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四 氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸乙酯。
12.权利要求1或2或3的方法和用途，其进一步包括施用至少一种其它抗病毒剂。
13.化合物，其选自: 戊酸(2R，3S, 4R, 5R) -5- (4-氨基-2-氧代-2H-嘧啶 _1_基)_2_ 叠氮基-2- [((S) -1-苄基氧基擬基_乙基氨基)_(2_甲氧基-苯氧基)-憐酸基氧基甲基]_4_戍酸基氧基_四氢-呋喃-3-基酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-戊二酸二乙酯； (S)-2-{[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二-丙酰基氧基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸乙酯； (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸苄酯；和 (S)-2-[[(2R，3S，4R，5R)-2-叠氮基-5-(2,4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基)_3，4- 二羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-(萘-1-基氧基)-磷酰基氨基]-3-苯基-丙酸乙酯。
14.如上所述的本发明。
【文档编号】C07H19/20GK103608020SQ201280029465
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2011年6月10日
【发明者】H·贾万巴赫特, K·克隆普, S·任, Z·张 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司