可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的新方法，所述方法包括：在约-78℃至约室温范围内的温度下使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在第一烃类溶剂中反应，其中LG1为离去基团；以生成相应的式(VI)的化合物和锌盐的混合物，其中M1为锂；向式(VI)的化合物和锌盐的混合物掺入第一醚类溶剂；以生成相应的式(VII)的化合物，其中M2为反应性锌物质。
【专利说明】可用作SGLT2的抑制剂的化合物的制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年4月13日提交的美国临时申请61 / 474，936的优先权，藉此将该申请的全文以引用的方式并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及制备对存在于肠或肾内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
【背景技术】
[0004]饮食疗法和运动疗法是治疗糖尿病的基本方式。当这些疗法不能充分控制患者病症时，可另外使用胰岛素或口服抗糖尿病剂来治疗糖尿病。目前，用作抗糖尿病剂的有:双胍类化合物、磺酰脲类化合物、改善胰岛素抵抗的药剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病剂有多种副作用。例如，双胍类化合物会导致乳酸性酸中毒，磺酰脲类化合物会导致显著的低血糖，改善胰岛素抵抗的药剂会导致浮肿和心力衰竭，而α -葡萄糖苷酶抑制剂会导致腹部气胀和腹泻。鉴于这种情形，希望开发不具有此类副作用的用于治疗糖尿病的新药。
[0005]最近，据报 道称高血糖会涉及糖尿病的发作和进行性损害，即葡萄糖毒性学说。也就是说，慢性高血糖会导致胰岛素分泌减少进而导致胰岛素敏感性降低，因此血糖浓度升高，使得糖尿病自身恶化(UNGER, R.H., et al., “Hyperglycemia as an Inducer aswell as a Consequence of Impaired Islet Cell Function and Insulin Resistance:Implicationsfor the Management of Diabetes，，， Diabetolo gia,1985, ppll9~121,Vol.28, Issue3(UNGER, R.H.等人，“作为诱导物以及作为减弱小岛细胞功能以及胰岛素抵抗结果的高血糖:糖尿病管理的意义”糖尿病学，1985年，第119-121页，第28卷，第3期)；ROSSETTI, L.et al.，“Glucose Toxicity”，Diabetes Care,1990, pp610_630，Vol.13,Issue6 (ROSSETTI, L.等人，“葡萄糖毒性”，糖尿病护理，1990年，第610-630页，第13卷，第6期))。因此，通过治疗高血糖，破坏上述自身恶化循环，而使对糖尿病的预防或治疗成为可能。
[0006]作为治疗高血糖的方法中的一种，考虑将过量的葡萄糖直接排引到尿液中，以使得血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾近曲小管中存在的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可抑制肾对葡萄糖的重吸收，从而促进葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事实上，已证实，通过将具有SGLT抑制活性的根皮苷连续皮下施用给糖尿病动物模型，高血糖得以正常化并且其血糖水平可长期保持正常，使得胰岛素分泌和胰岛素抵抗得到改善(R0SSETTI，L.,et al.，“Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity toInsulin in Diabetic Rats，，，Journal of Clinical Investigation, 1987, ppl510~1515,Vol.79，Issue5，pp.1510-1515 (ROSSETTI，L.等人，“根皮苷对高血糖的校正使得糖尿病大鼠中对胰岛素的组织敏感度正常化”，临床研究杂志，1987年，第1510-1515页，第79卷，第 5 期,第 1510-1515 页)；ROSSETT I, L., et al.,“E ffet of Chronic Hyperglycemiaon in vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats，，，.Journal ofClinical Investigation, 1987, ppl037_1044，Vol.80, Issue4 (ROSSETTI, L.等人，“慢性高血糖对部分胰腺切除大鼠体内胰岛素分泌的影响”，临床研究杂志，1987年，第1037-1044页，第80卷，第4期)；KAHN,B.B., et al.,“Normalization ofblood glucose in diabeticrats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport inadipose cells without restoring glucose transporter gene expression，，，1.Clin.1nvest.,1991, pp561_570，Vol.87 (KAHN, B.B.等人，“用根皮苷治疗的糖尿病大鼠中血糖的正常化逆转了在没有修复葡萄糖运输子基因表达的脂肪细胞中的胰岛素抵抗葡萄糖运输”，临床研究杂志，1991年，第561-570页，第87卷))。
[0007]此外，通过用SGLT抑制剂长期治疗糖尿病动物模型，可改善这些动物的胰岛素分泌响应和胰岛素敏感性而不会对肾脏造成任何不利影响或使血液电解质水平失衡，因此避免了糖尿病性肾病和糖尿病性神经病变的发病和发展(KENJI，T.，et al./^Na'-GlucoseCo-transporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents.4.Synthesis andPharmacological Properties of4 ^-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted onthe B Ring^, T.Med.Chem., 1999, pp5311-5324, Vol.42 (KENJI, T.等人，“作为抗糖尿病药物的Na + -葡萄糖共 运输子抑制剂.4.环B上取代的4'-脱羟基根皮苷衍生物的合成和药理性质”，药物化学杂志，1999 年，第 5311-5324 页，第 42 卷)；KENJIjA.，et al.，“Improveddiabetic syndrome in C57BL / KsJ-db / db mice by oral administration of theNa.-glucose cotransporter inhibitor T-1095，，，British.Journal of Pharmacology,2001，pp578-586，Vol.132，Issue2 (KENJI, A.等人，“通过口服给药 Na+-葡萄糖共运输子抑制剂T-1095在C57BL / KsJ-db / db小鼠中改善糖尿病综合征”，英国药理学杂志，2001年，第 578-586 页，第 132 卷，第 2 期)；UETA, K., et al., “Long Term Treatment withthe Na + Glucose Co-transporter Inhibitor T_1095causes Sustained Improvementin Hyperglycemia and Prevents Diabetic Neuropathy in Goto-Kakizaki Rats，，， LifeScL ,2005, pp2655-2668, Vol.76, Issue23 (UETA, K.等人，“使用 Na+-葡萄糖共运输子抑制剂T-1095长期治疗导致在Goto-Kakizaki大鼠中高血糖持续改善并且防止糖尿病神经病”，生命科学，2005年，第2655-2668页，第76卷，第23期))。
[0008]根据上文，可预期SGLT抑制剂能通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗以及进一步预防糖尿病和糖尿病并发症的发生和发展。
【发明内容】
[0009]本发明涉及制备式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的方法，
[0010]
【权利要求】
1.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述锌盐为ZnBr2，并且其中所述有机锂试剂为正丁基锂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述锌盐和所述有机锂试剂以约1:2的摩尔比存在。
4.根据权利要求1所述的方法，其中使所述锌盐和所述有机锂试剂预混合约I至约2小时的时间。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一烃类溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，所述锌盐为ZnBr2，所述有机锂试剂为正丁基锂，所述锌盐和所述有机锂试剂是预混合的，所述第一烃类溶剂为甲苯，并且其中使式(V)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在约o°c的温度下反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一醚类溶剂为二正丁基醚。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一醚类溶剂以约7体积％至约10体积％范围内的量存在。
9.根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，Z为新戊酰基，并且LG2为溴。
10.根据权利要求1所述的方法，其中 X为碳原子； 环A选自4-甲基苯基和4-氯苯基； Y为-CH2-且在环A的3位处键合；并且 环B选自2_ (5- (4-氣苯基)-喔吩基)和2_ (5- (6-氣-吡啶_3_基)-喔吩基)。
11.一种制备式(1-S)的化合物或其溶剂化物的方法，
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述锌盐为ZnBr2,并且其中所述有机锂试剂为正丁基锂。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述锌盐和所述有机锂试剂以约1:2的摩尔比存在。
14.根据权利要求11所述的方法，其中使所述锌盐和所述有机锂试剂预混合约I至约2小时的时间。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一烃类溶剂为甲苯。
16.根据权利要求1所述的方法，其中LG1为碘，所述锌盐为ZnBr2，所述有机锂试剂为正丁基锂，所述锌盐和所述有机锂试剂是预混合的，所述第一烃类溶剂为甲苯，并且其中使式(V-S)的化合物与锌盐和有机锂试剂的混合物在约0°C的温度下反应。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一醚类溶剂为二正丁基醚。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一醚类溶剂以约7体积％至约10体积％范围内的量存在。
19.根据权利要求11所述的方法，其中LG1为碘，Z为新戊酰基，并且LG2为溴。
20.一种化合物，所述化合物根据权利要求1所述的方法制备。
21.一种化合物，所述 化合物根据权利要求11所述的方法制备。
【文档编号】C07D409/10GK103596944SQ201280029303
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月13日
【发明者】I.N.豪皮斯, S.F.E.勒迈雷 申请人:詹森药业有限公司