苯并噻唑化合物及其药学上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了如本文所述的式I的化合物：或其盐。本发明还提供了包括式I的化合物的药物组合物，用于制备式I的化合物的方法，用于制备式I的化合物中间体，以及在哺乳动物中使用式I的化合物治疗HIV病毒增殖，治疗AIDS或延缓AIDS或ARC症状发作的治疗方法。
【专利说明】苯并噻唑化合物及其药学上的应用
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本专利申请要求2011年4月21提交的美国申请序号61/477922的优先权，在此将其引入作为参考。
【背景技术】
[0003]人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染与相关疾病是全世界范围的一个重要公共卫生问题。I型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的3个酶:逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然药物靶向逆转录酶和蛋白酶广泛使用而且已经显示有效，尤其是当联合使用时，但是毒性和耐药菌株的发展已经限制了它们的用处(Palella，et al N.Engl.J.Med.(1998) 338:853-860; Richman, D.D.Nature (2001) 410:995-1001)。因此，需要抑制 HIV 复制的新药剂。还需要针对病毒生活周期中的改变位点的药剂，包括靶向晶状体上皮源性生长因子(LEDGF/p75)与HIV-1整合酶的相互作用的药剂。
【发明内容】
[0004]本发明提供了用于治疗HIV感染的化合物和方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种本发明的化合物，其是式I的化合物:
[0005]
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: G1是S，G2是N，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是双键，与R5连接的波浪键是单键；或者 G1是S，G2是NR6，与G1连接的虚键是单键，与G2连接的虚键是单键，与R5连接的波浪键是双键而且R5是氧。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H或卤素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3’是H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是式Ih的化合物或其盐:
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O (C1-C6)烷基，其中R3a的任意(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基或-O (C1-C6)烷基任选被一个或多个选自-O(C1-C6)烷基，卤素，氧和-CN的基团取代。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R3是-OC(CH3) 3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-0H, -O(C1-C6)烷基，-SH, -S(C1-C6)烧基，-NH2,-NH(Q-C6)烷基和-NGC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰1基或氧取代；和 b)芳基，杂芳基，螺旋杂 环，稠合杂环或桥接杂环；其中芳基，杂芳基，螺旋杂环，稠合杂环或桥接杂环各自独立地被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立选自地卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-0H, -O(C1-C6)烷基，-SH, -S(C1-C6)烧基，-NH2,-NH(Q-C6)烷基和-NGC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，_0(C1-C6)烷基，氰1基或氧取代；和 b)芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立被一个或多个Z7基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4选自芳基，杂环和杂芳基，其中R4的任意芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，-(C1-C6)烷基-(C3-C7)环烷基，-0H, -O (C1-C6)烷基，-SH, -S (C1-C6)烷基，_NH2, -NH(C1-C6)烷基和-N(XC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任选被羟基，-O(C1-C6)烷基，氰基或氧取代。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是:
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4是:
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是卤素，H或(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2是卤素，H或-CH3。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11, -O-R11, -S-R11, -S (O) -R11, -SO2-R11, - (C1-C6)烷基-R11, - (C1-C6)烷基-C (=0) -R11, - (C1-C6)烷基-C (=0) -O-R11, - (C1-C6)烷基-0-R11，- (C1-C6)烷基-S-R11, - (C1-C6)烷基-S (O) -R11和-(C1-C6)烷基-SO2-R11,其中每个R11独立选自H, (C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N (R9) R10, -C (=0) -N (R9) R10, -O-C (=0) -N (R9) R10, -SO2-N (R9) R10, - (C1-C6)烷基-N (R9)R101-(C1-C6)烷基-C (=0)-N (R9)Rltl,-(C1-C6)烷基-O-C (=0)-N (R9) R10 和-(C1-C6)烷基-SO2-N(R9)Riq ;其中每个R9独立选自H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个Riq独立选自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0) N(R9) R11，其中每个Rn独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基； c)- (C1-C6)烷基-O- (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环,-(C1-C6)烷基-S- (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环,-(C1-C6)烷基 S (O) - (C1-C6)烷基-(C3-C6)碳环，-(C1-C6)烷基 SO2 (C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-(C1-C6)卤代烷基，-(C2-C6)炔基-(C1-C6)卤代烷基，-(C3-C7)卤代碳环，-NRaSO2NReRd,-NRaSO2O (C3-C7)碳环，-NRaSO2O 芳基，-(C2-C6)烯基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)烯基-芳基，-(C2-C6)烯基-杂芳基，-(C2-C6)烯基-杂环，-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，-(C2-C6)炔基-芳基，-(C2-C6)炔基-杂芳基，-(C2-C6)炔基-杂环，-(C3-C7)碳环-Z1或-(C1-C6) 代烷基-z3，其中任意(C1-C6)烷基，(C1-C6) 代烷基，(C3-C7)碳环，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，芳基或杂芳基，单独或者作为基团的部分，任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-NReRf, -C (O) NReRf, -OC (O) NReRf, -SO2NReRf, - (C1-C6)烷基-NReRfl-(C1-C6)BlkylC(O)-NReRfl-(C1-C6)烷基 _0_C (O)-NReRf 和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中每个(C1-C6)烷基独立被一个或多个Z6基团取代，和任选被一个或多个Z1基团取代；和 e)氧。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11 和-O-R11 ;其中每个 R11 独立选自 H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(CrC6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代； b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每个 R9 独立选自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个 R10 独立选自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；
d)-NReRf 和-C (O) NReRf ;和 e)氧。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自:
a)R11, -C (=0) -R11, -C (=0) -O-R11 和-O-R11 ;其中每个 R11 独立选自 H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(CrC6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代；
b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每个 R9 独立选自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个 R10 独立选自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf 和-C (O) NReRf0
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)H,(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，杂环，-C(=0)-R11, -C(=0)-O-R11和-0-R11，其中杂环任选被一个或多个Z11基团取代，和其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6) 代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代； b)-N(R9)Rltl 和-C (=0)-N (R9)Rltl ;其中每个 R9 独立选自 H，(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基；而且每个 R10 独立选自 R11, - (C1-C6)烷基-R11, -SO2-R11, -C (=0) -R11, -C (=0) OR11 和-C (=0)N(R9)R11,其中每个R11独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，杂环和杂芳基； c)-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环，其中_(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳环任选被一个或多个Z1基团取代；和
d)-NReRf 和-C (O) NReRf0
19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自:
20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是氧，R6选自R11和-(C1-C6)烷基-R11，其中每个Rn独立选自H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)碳环，芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个Z11基团取代。
21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是氧，R6选自:
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自:
23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或.3) Z11基团取代； b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5) Z1基团取代；和 c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，I, 2，3，4或5) Z1基团取代。
24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5) Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5) Z1基团取代。
25.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Zn基团取代；和 b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5) Z1基团取代；和 c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，I, 2，3，4或5) Z1基团取代。
26.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或.3) Z11基团取代； b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z5基团取代，和任选被一个或多个(例如，1，2，3，4或5) Z1基团取代；和 c)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，I, 2，3，4或5) Z1基团取代； 每个 Z11 独立选自 Z10, -C (=0)-NH2, -C (=0) -NH(C1-C4)烷基，-C (=0)-N((C1-C4)烷基)2，-C (=0)-芳基，-C (=0)-杂环和-C (=0)-杂芳基； 其中每个Zltl独立选自: . i)卤素，氧，硫代，(C2-C6)烯基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烧基-(C1-C6)烷基 _，-0H, -O (C1-C6)烷基,-O (C1-C6)卤代烷基，-SH, -S (C1-C6)烷基,-SO (C1-C6)烷基，-S02(C「C6)烷基，-NH2, -NH(C1-C6)烷基和 _N((C「C6)烷基)2 ；ii)(C1-C6)烷基，其被- OH, -O-(C1-C6)卤代烷基或-O-(C1-C6)烷基取代；和 iii)芳基，其任选被卤素，(C1-C6)烷基或COOH取代；和 每个 Z11 独立选自 Z10, -C (=0)-NH2, -C (=0) -NH(C1-C4)烷基，-C (=0)-N((C1-C4)烷基)2，-C (=0)-芳基，-C (=0)-杂环和-C (=0)-杂芳基。
27.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)芳基，杂环和杂芳基，其中芳基，杂环和杂芳基各自任选被一个或多个(例如，1，2或3) Z11基团取代；和 b)芳基，杂芳基和杂环，其中芳基，杂芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，.1，2，3，4或5) Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，I, 2，3，4或5) Z1基团取代。
28.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自: a)芳基，其中芳基任选被一个或多个(例如，1，2或3)Z11基团取代；和 b)芳基和杂环，其中芳基和杂环各自独立被一个或多个(例如，1，2，3，4或5)Z15基团取代，和任选被一个或多个(例如，I，2，3，4或5) Z1基团取代。
29.根据权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中Z16独立选自(C1-C6)卤代烷基，芳基，杂芳基 ，杂环和-O (C1-C6)烷基，其中Z16的任意芳基，杂芳基或杂环任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
30.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5选自:
31.权利要求1的化合物。其选自；
32.一种药物组合物，其包括如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物,或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
33.一种治疗哺乳动物中的HIV感染的方法，其包括给药如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐给该哺乳动物。
34.一种用于治疗哺乳动物HIV感染的方法，其包括给需要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，联合治疗有效量一种或多种另外的治疗剂，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，逆转录酶HIV非核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷抑制剂，逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gpl20抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳阻聚剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
35.一种如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
36.如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗哺乳动物HIV感染的药物。
37.如权利要求1-31中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗哺乳动物HIV感染。
【文档编号】C07D277/64GK103797001SQ201280029211
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】迈克尔·L.·米切尔, 保罗·A.·罗瑟尔, 徐连宏, 杨宏, 赖安·麦克法登, 克里姆·巴宝戈鲁 申请人:吉利德科学公司