达比加群酯的制备方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于制备式(1)的达比加群酯或其药学上接受的盐的方法。
【专利说明】达比加群酯的制备方法及其中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新的且有利的制备达比加群酯的方法和所述合成途径的新中间体。
【背景技术】
[0002]已知的是，下式的具有INN达比加群酯的3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯
[0003]
【权利要求】
1.用于制备下式的达比加群酯或其药学上可接受的盐的方法
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括:在有酸、有利地乙酸存在下，借助于催化氢化，优选地用钯木炭催化剂，进行还原。
3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括:为了形成式(2)的化合物的盐，如果必要的话，加入另外的酸，优选对甲苯磺酸，有利地以2-6摩尔当量，特别是以2-4摩尔当量的量，得到式(2)的化合物的二甲苯磺酸盐。
4.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-(6-丙氨酸乙酯⑵的1:2对甲苯磺酸盐。
5.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]_N_吡唳-2-基/-f3 -丙氨酸乙酯⑵的1:2乙酸盐。
6.通式(15)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。
7.通式(15)的化合物的单草酸盐，其中R是甲基。
8.用于制备根据权利要求6所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括:将以下通式的化合物或其盐，其中R如在权利要求1中所述
9.根据权利要求8所述的方法，所述方法包括:在一步法中实现偶联和环合，优选地使用酰化促进剂，特别是1，I’ -羰基-二咪唑(⑶I)或丙基膦酸酸酐(T3P)。
10.通式(14)的化合物，其中R具有与在权利要求1中所述相同的含义。
11.用于制备根据权利要求10所述的化合物或其盐的方法，所述方法包括:使用以下通式的化合物或其盐作为起始原料
12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括:在酸性或碱性条件下，优选地在碱性介质中，特别是用碱氢氧化物，进行酯水解。
13.通式(13)的化合物及其盐，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义。
14.用于制备通式13的化合物或其盐的方法，其中R和R”具有与在权利要求11中所述相同的含义，所述方法包括:使通式(12)的化合物与卤素乙酸烷基酯反应
15.根据权利要求14所述的方法,所述方法包括:使用有机或无机碱、优选Hunig-碱或三乙胺作为酸结合剂，进行与溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯，优选与溴乙酸乙酯的反应。
【文档编号】C07D401/12GK103619832SQ201280029071
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年5月10日 优先权日:2011年5月11日
【发明者】I·基拉伊, T·绍博, G·希米格, B·沃尔克, L·兹拉维克, J·巴考茨, G·鲁日奇, G·卢卡克斯, L·蓬戈, A·博佐, M·托内劳里茨, M·科瓦奇 申请人:埃吉斯药物股份公开有限公司