氟化的芳基烷基氨基甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】描述了式(I)的氟化芳基烷基氨基甲酰胺衍生物，其中W、J、n、R1、R2、R2'、R3、R4、R5和R6具有如说明书中定义的含义，及其药学可接受的盐，包含其作为活性成分的药物组合物，及其作为钠通道和/或钙通道调节剂用于下述用途：预防、缓解和治疗大量病理学，包括神经病学、精神病学、心血管、炎症、眼科、泌尿生殖道和胃肠疾病，其中上述机制已经被描述作为起病理学作用。
【专利说明】氟化的芳基烷基氨基甲酰胺衍生物
[0001]本发明涉及氟化的芳基烷基氨基甲酰胺衍生物、其药学可接受的盐、包含它们的药物组合物及它们作为钠和/或钙离子通道调节剂的用途。
[0002]本发明的目的的氟化的芳基烷基氨基甲酰胺衍生物具有作为离子通道(特别是作为钠和/或钙离子通道)调节剂的活性，因此可用于预防、减轻和治愈大量病理，包括但不限于神经病学、精神病学、心血管、炎症、眼科、泌尿生殖和胃肠疾病，其中上述机制已被描述作为起到病理学的作用。
[0003]发明背景
[0004]化学背景
[0005]W02007/071311描述作为电压门控钙和/或钠通道调节剂的通式I的取代的2-苯
基乙基氨基衍生物
[0006]
【权利要求】
1.通式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中: W为基团A-[(CH2)m-O]-,其中:m为0，1、2或3 ;Α为任选地被一至三个氟原子取代的(C1-C4)烷基；(C3-C6)环烷基；任选地被卤素基团取代的苯基；或噻唑基， J独立地为氢K1-C4烷基；氯；或氟； η为I或2 ; R1为氢；任选地被羟基或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基；或(C3-C6)环烷基； R2为氢；或(C1-C4)烷基； R2’为氢或任选地被(C1-C4)烷氧基或苯基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选地被(C1-C4)烷氧基取代； R3为氢；或(C1-C4)烷基；R4为氢；(C1-C4)烷基；苯基;或环己基;或 R3和R4与相邻的氮原子结合在一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基环任选地被一个或两个(C1-C2)烷基取代，所述哌嗪基环任选地在另一个N-原子上被(C1-C4)烷基、苄基或苯磺酰基取代；或与苯环稠合的吡咯烷基环、哌啶基环、吗琳基环或喊嚷基环； R5为氢或氟；和 R6为氟； 如果是这种情况，呈分离形式的单一光学异构体或呈任何比例的其混合物，及其药学可接受的盐。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其中: W为基团A-[(CH2)m-O]-,其中:m为I或2 ;A为任选地被一至三个氟原子取代的(C1-C4)烷基；任选地被氯或氟基团取代的苯基；或噻唑基； J独立地为氢；甲基；或氟； η 为 1-2 R1为氢；任选地被羟基或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基； R2为氢；或甲基； R2’为氢；或任选地被甲氧基或苯基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任选地被甲氧基取代； R3为氢；或(C1-C4)烷基； R4为氢；(C1-C4)烷基；苯基;或环己基;或 R3和R4与相邻的氮原子结合在一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基环，所述哌啶基环任选地被一个或两个甲基取代，所述哌嗪基环任选地在另一个N-原子上被甲基、苄基或苯磺酰基取代；或与苯环稠合的吡咯烷基环、哌啶基环、吗啉基环或哌嚷基环； R5为氢或氟；和 R6为氟； 如果是这种情况，呈分离形式的单一光学异构体或呈任何比例的其混合物，及其药学可接受的盐。
4.权利要求1和3中任一项的化合物，选自: 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3-戍氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二丙基-乙酰胺 2-[2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基-4-甲基苯基)-乙基氨基]-N，N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二丁基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3-己氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {2, 2- 二氟-2-[3- (4, 4, 4- 二氟丁氧基)-苯基]-乙基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2, 2- 二氟-2- (3-戍氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二丙基-乙酰胺； 2-{2，2- 二氟-2-[3-(3-(3-氟苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {2, 2- 二氣-2-[3_ (3- (3-氣苯基)-丙氧基)-苯基]-乙基氛基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基-2-氟苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2-{2，2- 二氟-2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基氨基}-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {2，2- 二氟-2- [3- (3-噻唑-2-基-丙氧基)-苯基]-乙基氨基} -N，N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3-节氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(吡咯烧-1-基)-乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺； 2_{2，2- 二氟_2-[3- (3_苯基丙氧基)-苯基]-乙基氨基}-1-(吡咯烧-1-基)-乙酮； 2-{2，2-二氟-2-[3-(4，4, 4-二氟丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-1-(吡咯烧-1-基)-乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3-苄氧基苯基)-乙基氨基]-1-(吗啉-4-基)-乙酮； 2- {2，2- 二氟-2- [3- (3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基氨基}-1-(吗啉-4-基)-乙酮； 2- {2，2- 二氟-2- [3- (4，4，4-三氟丁氧基)_苯基]_乙基氨基} _1_ (吗啉_4_基)-乙酮； 2-[2，2- 二氟-2-(3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(2Η_苯并[b] [I, 4] Il惡嗪-4(3H)_基)-乙酮； 2- [2, 2- 二氟-2- (3-节氧基苯基)-乙基氨基]-1-(吡咯烧-1-基)-乙酮； 2_ {2，2_ 二氣_2_[3_ (3_苯基丙氧基)-苯基]-乙基氛基}_N_甲基-N-苯基_乙酸胺； 2- {2，2- 二氟-2- [3- (4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基氨基} -N-甲基-N-苯基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酮； 2_ {2，2_ 二氣_2_ [3_ (3_苯基丙氧基)-苯基]-乙基氛基)-1-(4_甲基喊嚷-1-基)-乙酮； 2-{2，2- 二氟_2-[3-(4，4，4-三氟丁氧基)-苯基]-乙基氨基甲基哌嗪-1-基)_乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(哌啶-1-基)-乙酮； 2- {2, 2- 二氟-2- [3- (3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基氨基} -1-(哌唳-1-基)-乙酮； 2- {2, 2- 二氟-2- [3- (4, 4, 4- 二氟丁氧基)-苯基]-乙基氨基} -1-(哌唳-1-基)-乙酮； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二乙基-乙酰胺； 2- {2，2- 二氟-2- [3- (2-氟节氧基)-苯基]-乙基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(顺_3，5- 二甲基哌啶-1-基)-乙酮； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1- (3, 4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)-乙酮； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二异丙基-乙酰胺； 2-[2，2- 二氟-2-(3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N-环己基-N-甲基-乙酰胺； 2- [2, 2- 二氟-2- (3-节氧基苯基)-乙基氨基]-1-(哌唳-1-基)-乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3-丁氧基苯基)-乙基氨基]-1- [4-(苯基磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙酮； 2- [2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-( 二氢吲哚-1-基)-乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-乙酮； 2_[2，2- 二氟-2-(3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]_1_(氮杂环丁烧-1-基)-乙酮； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-丙酰胺； 2-[2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-3-甲氧基-N，N- 二甲基-丙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-3- (4-甲氧基苯基)-N，N- 二甲基-丙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-2-N, N- 二甲基-丙酰胺； 2- [2，2- 二氟-2- (3`- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-4-N, N-三甲基-戊酰胺； 2- {[2，2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基]-甲基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {[2，2- 二氟-2- (3-丁氧基苯基)-乙基]-(3-甲氧基丙基)-氨基} -N，N- 二甲基-乙酰胺； 2-{[2，2-二氟-2-(3-丁氧基苯基)-乙基]-(2-甲氧基乙基)-氨基}-N, N-二甲基-乙酰胺； 2- [2-氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {2-氟-2- [3- (3-氯节氧基)-苯基]-乙基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 2- {2-氟-2- [3- (3-氟节氧基)-苯基]-乙基氨基} -N, N- 二甲基-乙酰胺； 如果是这种情况，呈分离形式的单一光学异构体或呈任何比例的其混合物，及其药学可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其选自2-[2, 2- 二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N，N- 二甲基-乙酰胺，2- [2-氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N，N- 二甲基-乙酰胺，其分离形式的单一光学异构体或任何比例的其混合物，及其药学可接受的盐。
6.权利要求5的化合物，其为2-[2，2-二氟-2- (3- 丁氧基苯基)-乙基氨基]-N, N- 二甲基-乙酰胺。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述药学可接受的盐为盐酸盐。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，用作药物。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，用作钠通道和/或钙通道调节剂活性的药物，针对由于电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的病症。
10.权利要求9的化合物，其中所述由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的病症选自神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、头痛、神经病学病症、神经变性病症、认知障碍、精神病学病症、眩晕、耳鸣、肌肉痉挛、心血管疾病、涉及内源性物质的过度分泌或分泌过多或以其它方式不合适的细胞分泌的内分泌病症、肝脏疾病、影响全部身体系统的炎性过程、胃肠(GI)道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病和饮食障碍。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，用作治疗神经性疼痛、慢性疼痛和/或急性疼痛的药物。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，用作治疗神经障碍比如头痛的药物。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，用作治疗神经学病症比如癫痫的药物。
14.权利要求1至10中任一项的化合物，用作治疗认知和/或精神病学病症的药物。
15.权利要求1至10中任一项的化合物，用作治疗由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的影响全部身体系统的炎性过程、胃肠道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病、肝脏疾病、心血管病症和/或神经变性病症的药物。
16.权利要求1至7中任一项的化合物，用作药物，所述药物用于治疗患者的权利要求9至15的任一项中的由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的病症，所述患者是弱代谢者即具有很少或没有CYP2D6功能，或者正在接受CYP2D6抑制剂的药物。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其与一种或多种其它治疗剂结合用作药物。
18.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1至7中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求18的药物组合物，包含其它治疗剂。
20.一种用于治 疗患者中由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的钠通道和/或钙通道调节量的权利要求1至7中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的病症选自神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、头痛、神经病学病症、神经变性病症、认知障碍、精神病学病症、眩晕、耳鸣、肌肉痉挛、心血管疾病、涉及内源性物质的过度分泌或分泌过多或以其它方式不合适的细胞分泌的内分泌病症、肝脏疾病、影响全部身体系统的炎性过程、胃肠(GI)道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病和饮食障碍，如权利要求10所述。
22.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述病症为神经性疼痛、慢性疼痛和/或急性疼痛。
23.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述病症是头痛。
24.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述病症是认知和/或精神病学病症。
25.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述病症是神经病学病症，比如癫痫。
26.权利要求20和21中任一项的方法，其中所述病症为由电压门控钠通道和/或钙通道的功能障碍引起的影响全部身体系统的炎性过程、胃肠道病症、生殖泌尿道病症、眼科疾病、肝脏疾病、心血管病症和/或神经变性病症。
27.权利要求20至26中任一项的方法，其中所述患者为弱代谢者，即具有很少或没有CYP2D6功能，或者正在接受CYP2D6抑制剂的药物。
【文档编号】C07D209/08GK103781759SQ201280029061
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2011年6月27日
【发明者】P·皮瓦雷罗 申请人:纽朗制药有限公司