一种达比加群酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备；（2）中间体Ⅱ的制备；（3）中间体Ⅲ的制备；（4）中间体Ⅳ的制备；（5）中间体Ⅴ的制备。有益效果：原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，成本低，适合于大规模的工业化生产。
【专利说明】一种达比加群酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型凝血酶抑制剂中间体的制备方法，尤其涉及一种达比加群酯 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发，于2008年4月在德国和英国率先 上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是Dabigatran的前体药物，属 非肽类的凝血酶抑制剂。其化学名称为：3-[[2-[[[4-[[[己氧基）羰基]氨基]亚氨甲基] 苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1"-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯甲磺酸盐。其结构如下所示：
【权利要求】
1. 一种达比加群酯的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤： (1)中间体I的制备：设置温度为-20-50°C，将原料对氯苯甲酸加入反应溶剂中，加入 硝化试剂且硝化试剂与对氯苯甲酸的投料配比为2: f 4:1，反应得到中间体I，中间体I的 结构如下：
(2)中间体II的制备：设置温度为25-100°C，按照0. 8:2?1. 2:2的投料配比向反应溶剂 中加入中间体I和甲胺溶液，反应得到中间体II，中间体II的结构如下：
(3)中间体III的制备：设置温度为25-120°C，按照1:2?2:2的投料配比向反应溶剂中加 入中间体II和酰化试剂，在缚酸剂的存在下反应得中间体III，中间体III的结构如下： (4)中间体IV的制备：设置温度为25-60°C，按照1: f 1.4:1的投料配比向反应溶剂中 加入原料3-(吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯和中间体III，在碱试剂的作用下，反应得到中间体 IV，中间体IV的结构如下： (5)中间体V的制备：设置温度为25-60°C，加入质量为中间体IV质量的5?20%的氢 化还原催化剂或与中间体IV的投料配比为2:广5:1的化学还原剂，经还原反应得到中间体 V，中间体V的结构如下：
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤（1)、步骤 (2)、步骤（3)和步骤（4)中所述的反应溶剂为二氯甲烷溶剂、甲苯溶剂、醚类溶剂或醇类溶 剂。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述的 硝化试剂为浓硝酸或浓硝酸和浓硫酸的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述的 酰化试剂为氯化亚砜试剂、草酰氯试剂或三氯氧磷试剂。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤（4)中所述的 碱试剂为三乙胺试剂、碳酸钠试剂、碳酸钾试剂或DIPEA试剂。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯的制备方法，其特征在于：步骤（5)中所述的 还原剂为钯碳试剂、雷尼镍试剂、铁粉试剂或锌粉试剂。
【文档编号】C07D213/75GK104045597SQ201410174860
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】李泽标, 邹林, 黄虎, 马甜甜 申请人:南通常佑药业科技有限公司