金属salen络合物化合物、局部麻醉药剂及抗恶性肿瘤药剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有优异的非侵袭性、能够高效地向患部迁移的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。该金属salen络合物化合物，其为金属salen络合物或该金属salen络合物的衍生物的2个分子在各自的金属原子部分通过水进行了二聚化、且混合于基质中而形成软膏。
【专利说明】金属salen络合物化合物、局部麻醉药剂及?/l恶性肿瘤药剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及金属salen络合物化合物，关于具有自磁性且能够应用于软膏组合物的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。
【背景技术】
[0002]通常，药剂给药至生物体内后到达患部，通过在该患部局部位置上发挥药理效果而产生治疗效果，但如果药剂到达患部以外的组织(即正常组织)，则不会成为治疗。因此，如何有效地引导药剂至患部很重要。
[0003]引导药剂至患部的技术被称为药物递送，是近年研究开发活跃进行的领域。该药物递送具有至少两个优点。一个优点是在患部组织中得到充分高的药剂浓度。由于如果患部中的药剂浓度没有达到一定以上则不产生药理效果，因此，药剂浓度低时无法期待充分 的治疗效果。第二个优点是仅仅引导药剂至患部组织，就能够抑制对正常组织的副作用。
[0004]这种药物递送在使用抗癌剂进行的癌症治疗中最发挥作用。由于大多数抗癌剂是抑制细胞分裂活跃的癌细胞的细胞增殖的药剂，因此在正常组织中也抑制细胞分裂活跃的组织，例如骨髓或发根、消化道粘膜等的细胞增殖。因此，在接受抗癌剂给药的癌症患者中会产生贫血、脱发、呕吐等副作用。由于这些副作用对于患者而言成为沉重的负担，因此必须限制给药量，从而存在无法充分获得抗癌剂的药理效果的问题。
[0005]这样的抗癌剂(抗恶性肿瘤药)中，烷化剂系抗恶性肿瘤药是具有使烷基(-CH2-CH2-)结合在核酸蛋白等上的能力的抗癌剂的总称，有通过使DNA烷基化而阻碍DNA复制，从而导致细胞死亡的作用。这种作用与细胞周期无关而起作用，对Gtl期的细胞和增殖活跃的细胞的作用都强，从而容易对骨髓、消化道粘膜、生殖细胞、发根等造成损害。
[0006]另外，抗代谢系抗恶性肿瘤药是具有与核酸、蛋白合成过程的代谢物类似结构的化合物，通过阻碍核酸合成等而损害细胞，从而对分裂期的细胞起特异性作用。
[0007]抗肿瘤性抗生素是由微生物产生的化学物质，具有抑制DNA合成、切断DNA链等作用，显示抗肿瘤活性。
[0008]另外，微管抑制剂通过在细胞分裂时形成纺锤体，或直接作用于对细胞内小器官的配置、物质输送等细胞正常功能的维持而发挥重要作用的微管，从而表现出抗肿瘤效果。微管抑制剂对细胞分裂活跃的细胞、神经细胞等起作用。
[0009]钼制剂通过形成DNA链或链间结合或DNA蛋白结合从而阻碍DNA合成。顺钼为代表性药剂，但对肾损害强，需要大量的补液。
[0010]另外，荷尔蒙类似药系抗恶性肿瘤药对于荷尔蒙依赖性的肿瘤是有效的。对于男性荷尔蒙依赖性的前列腺癌，给药女性荷尔蒙或给药抗男性荷尔蒙剂。
[0011]分子靶向药物是在各种恶性肿瘤中把对应于特异性分子生物学特征的分子作为目标的治疗法。[0012]另外，拓扑异构酶抑制剂是通过临时在DNA上引入切口来改变DNA链的链环数的酶。拓扑异构酶I是在环状DNA的一条链上引入切口，使另一条链通过后，关闭切口的酶；拓扑异构酶抑制剂Π是临时切断环状DNA的2条链，在其间使另外的2条链DNA通过，再重新连接切口的酶。
[0013]另外，进而，非特异性免疫增强剂通过活化免疫系统来抑制癌细胞的增殖。
[0014]另外，药物递送的优点也存在于局部麻醉剂。局部麻醉剂用于处理痔疮、口腔炎症、牙周病、龋齿、拔牙或手术等引起的粘膜和皮肤等局部的发痒或疼痛。作为代表性局部麻醉剂，已知有利多卡因(商品名:苦息乐卡因)，然而，该利多卡因虽然速效性优异，但具有抗心律不齐作用。另外，进行脊椎麻醉时，如果在脊髓液中注入作为麻醉药的利多卡因，则在脊髓液中扩散，有人担心最坏的情况是由于到达颈部的脊髓而导致呼吸功能停止等严重副作用。
[0015]作为药物递送的具体方法，例如有使用载体(carrier)的方法。该方法是将药剂负载在对患部容易集中的载体上，并将药剂运送至患部。作为载体，被认为有潜力的是磁性体，提出了将作为磁性体的载体附着在药剂上并通过磁场聚集于患部的方法(例如，参照专利文献I)。
[0016]然而,将磁性体用作载体(carrier)时，由于口服给药困难、通常载体分子巨大、载体与药剂分子间的结合强度、亲和性方面存在技术问题等理由，实际应用存在困难。
[0017]因此，介绍了:对有机化合物的基本骨架结合用于赋予正或负的自旋电荷密度的侧链，作为整体相对于外部磁场具有磁性共同诱导的范围的适应性，在适用于人体或动物时，通过来自体外的磁场从而保持在局部给予磁场的范围内，在前述范围内发挥原本保有的药剂效果的局部治疗药。在该技术中，作为药剂，记载了铁salen络合物(例如，参照专利文献2)。
[0018]此外，介绍了:通过合成具有比现有的金属磁性体更多的平行自旋的“高自旋分子”而用高分子材料制备磁铁这样的有`机磁性体的综述。(例如，参照专利文献3)。
[0019]此外，进而介绍了用其它元素置换顺钼中所包含的钼的技术。(例如，参照专利文献4)。
[0020]现有技术文献
[0021]专利文献
[0022]专利文献1:日本特开2001 — 10978号公报
[0023]专利文献2:W02008/001851号公报
[0024]非专利文献1:岩村秀、“以有机强磁性体为目标的分子设计(有機強磁性体&办芒'+分子設計)”，1989年2月号，第76页~88页
[0025]非专利文献2:Kristy Cochran et al., Structural Chemistry, 13(2002)、第 133页~140页
【发明内容】
[0026]发明要解决的课题
[0027]但是，在例如舌癌、后眼部组织等的治疗这样的、给患者造成较大负担的治疗中，期待开发出使具有更优异的非侵袭性的药物能够高效地向患部迁移的药剂、药物递送系统坐寸O
[0028]本发明是鉴于这样的情况而作出的，目的在于提供具有优异的非侵袭性、能够高效地向患部迁移的金属salen络合物化合物、包含该金属salen络合物化合物的局部麻醉药剂、及包含该金属salen络合物化合物的抗恶性肿瘤药剂。
[0029]用于解决课题的手段
[0030]为了实现该目的，本发明提供一种金属salen络合物化合物，其为金属salen络合物或该金属salen络合物的衍生物的多个分子在各自的金属原子部分通过水进行了多聚化、且混合于基质中而形成软膏。
[0031]另外，本发明所涉及的金属salen络合物化合物更理想的是:前述多个分子为2个分子，该2个分子在各自的金属原子部分通过水进行了二聚化。
[0032]该金属salen络合物化合物由于可以混合于基质中而形成软膏，因此可以以软膏形式给药至患部。因此，具有优异的非侵袭性，可以高效地向患部迁移。
[0033]另外，本发明中所称的“软膏”除了例如使用油脂性基质的膏剂以外，如日本药局方规定那样也包括使用乳剂性基质的乳霜(cream)剂等。用于制备软膏的“基质”为，发挥附着于皮肤而使有效成分长时间留滞于皮肤这样的作用的物质，要求其容易涂抹、对皮肤无刺激性、不影响有效成分的稳定性。
[0034]另外，本发明所涉及的金属salen络合物化合物通过混合在能够用于口腔内的基质中，还可以应用于例如舌、牙銀、面颊的内侧等。
[0035]作为这样的基质，可以列举出:疏水性基质(油脂性基质)、未水性基质(乳剂性基质、水溶性基质、悬池性基质)、特殊的剂型(擦剂(I iniment)、糊剂(pasta)、硬膏、洗剂.喷雾剂等)、口腔用软膏剂、眼软膏剂等。更具体地，可以列举出例如:凡士林(黄色凡士林、吸水性软石蜡、白色凡士林)、曲安奈德(Kenalog)、液体石蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇(macrogol)、凝胶化烃(gelatinized hydrocarbon)等软膏基质等。
[0036]本发明的优选方式为下述式(I)、(II)、(III)所示的自磁性金属salen络合物及其衍生物。
[0037]
【权利要求】
1.一种金属salen络合物化合物,其特征在于,其为金属salen络合物或该金属salen络合物的衍生物的多个分子在各自的金属原子部分通过水进行了多聚化、且混合于基质中而形成软膏。
2.根据权利要求1所述的金属salen络合物化合物，其中，所述多个分子为2个分子，该2个分子在各自的金属原子部分通过水进行了二聚化。
3.一种金属salen络合物化合物，其以下述式(I)、(II)、(III)中的任一者表示、且混合于基质中而形成软膏，
4.根据权利要求3所述的自磁性金属salen络合物化合物，其中，所述R3的电荷转移小于0.5电子(e)。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的自磁性金属salen络合物化合物，其中，所述R3由下述式(I)~(27)中的任意一个化合物形成，(1)皮考布洛芬、苯基丙酸系镇痛、消炎剂
6.—种局部麻醉药剂,其特征在于,包含权利要求1~权利要求3中任一项所述的任意一个自磁性金属salen络合物化合物，所述R3由具有甲基且电荷转移小于0.5电子(e)的化合物脱氢后而成的下述式(28)~(38)的取代基中的任意一个的化合物形成，(28)通用名:利多卡因
7.—种抗恶性肿瘤药剂，其特征在于，包含权利要求3或权利要求4所述的任意一个自磁性金属salen络合物化合物,所述R3为下述式(39)~(103)中的任意一个化合物,其利用脱氢而成的结合基团部分结合于所述式的化合物的主骨架上而成，其中，在(83)的化合物中，氰基(一 CN)为结合基团， (39)通用名:异环磷酰胺、烷化剂系抗恶性肿瘤药
8.—种抗恶性肿瘤药，其特征在于，包含权利要求3或权利要求4所述的任意一个自磁性金属salen络合物化合物,所述R3由下述式(104)~(109)中的任意一种化合物形成， (104)商品名:利普安，通用名:醋Ife売丙瑞林，抗癌剂
9.一种自磁性赋予金属salen络合物分子,其特征在于,下述化合物的Y、a、b、c、d、e、f、g、h、1、j、k、I位置中的至少一个与其他化合物结合,对该其他化合物赋予磁性，
10.一种化合物，其特征在于，其是将权利要求1~权利要求9中任一项所述的任意一个化合物按照每单位质量为0.01%~10%而混合在基质中的。
【文档编号】C07F15/02GK103781760SQ201280029341
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年5月10日 优先权日:2011年6月13日
【发明者】石川义弘, 江口晴树 申请人:株式会社Ihi, 石川义弘