新颖脂质模拟物化合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了式I的脂质模拟物化合物，其中：G代表满足式II的基团：HO-CH2-{CH(OH)-CH2-O}m-CH2-{C(=O)-O-CH2}q---式II，每个n独立地是1-30的整数；m是1-10的整数；q是0或1。这些化合物可被加入到热敏脂质体的脂质双层中，用于协助防止脂质体内容物在37℃时的泄露，并延缓从循环的清除。
【专利说明】新颖脂质模拟物化合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于用于药物或诊断剂的靶向、局部递送的热敏载体的领域。本发明涉及脂质模拟物(Iipidomimetic)化合物,且特别涉及适合温度响应性释放包含在其中的材料的载体，例如脂质体，以及涉及借助温度响应性释放载体的药物和/或成像剂的局部递送。
【背景技术】
[0002]许多主要位于某些组织的疾病是由系统施用的药物治疗的。非常熟知的标准癌症疗法的例子是系统化疗，其由于不期望的生物分布和毒性而伴随对于患者显著的副作用。这些药物的治疗窗通常一方面由患病组织中的最低要求治疗浓度限定，另一方面由非靶向器官例如肝、脾中的毒性作用限定。
[0003]与标准治疗相比，通过例如来自纳米载体的细胞抑制剂的局部释放的局部治疗有希望具有更加有效的治疗和更大的治疗窗。如果其它治疗选择例如手术过于风险，如对于肝癌这是经常的情况，局部药物递送也是重要的。局部药物递送对于心血管疾病(CVD)的许多适应证还能成为优选的治疗，所述适应症例如冠状动脉中的动脉粥样硬化。
[0004]例如磁共振成像(MRI)或超声成像，医疗成像技术不仅能用于治疗规划，还能用于在图像引导下控制局部药物递送。聚焦超声是用于诱导局部药物递送的所选方法，因为它提供多个优点。这个技术是非侵入性的，可聚焦患病组织，并对周围组织仅显示非常有限的副作用。超声可对药物递送提供两种触发。首先，目标组织可以在从体温至100°c的温度范围内以约半摄氏度的精确度被控制的方式被加热。其次，超声波是基于机械力为药物递送提供刺激的强压振荡。
[0005]在为例如药物或成像化合物的材料的释放提供载体系统方面，本领域技术人员面临数个挑战。这样，例如需要设计载体系统使其能负载充分量的所述材料。特别是如果待释放的材料包含药物，载体系统应对外界的刺激例如温度或压力的(局部)变化敏感，所述变化允许药物的快速和局部释放。此外，药物递送过程需要被置于完全的控制之下，即，治疗位置的药物释放必须是体内可测量的，药物释放的量和速率应该作为用于确定后续刺激应用的输入参数，从而可以在图像引导反馈环中控制药物递送。
[0006]通过借助外部刺激触发药物的释放，可获得脂质体药物疗法功效的显著改善。触发封装分子释放的一个方法是使用温度敏感脂质体。1.这种情况下，药物释放在脂质体膜的融化相转换温度(Tm)以上发生。在Tm，当脂质膜从胶样相变为液相时，脂质膜中发生结构变化。该转变导致膜对溶质和水的渗透性明显增加。在脂质体双层中引入卵磷脂例如溶血磷脂酰胆碱(Iyso-PC)、乙酰化MPPC和血小板激活因子(PAF)已对脂质体的性质产生了影响。在1988年，Bratton等证实这些脂质能用于降低基于二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的脂质体的 Tm。2.Needham 等已设计了由 lyso-PC/DPPC/DPPE_PEG2000 组成的低温敏感脂质体(LTSLs)，其响应轻度超热条件(39-42°C )在仅几秒钟内释放封装阿霉素(ThermoDox?)。3.在接近Tm的温度下，水性溶质从这些温度敏感系统内部的快速释放归因于短暂孔的形成。这些孔在胶束形成磷脂例如溶血磷脂酰胆碱和PEG化磷脂存在的情况下是热力学稳定的。此外，短暂孔的形成已被归因于脂质双层内通过侧向扩散的溶脂聚集。利用基于溶血磷脂酰胆碱(R=C15H31，图1)的负载阿霉素的LTSLs，并结合外部施加的局部温度增加的临床前试验，清楚地显示了温度诱导药物递送的改善功效。3、4不依赖于肿瘤中的脂质体聚集，在注射阿霉素的温度敏感脂质体制剂之后的头一个小时内，施加高热。该细胞抑制药物在肿瘤的微脉管系统内快速释放，并随后被肿瘤细胞吸收。尽管基于溶血磷脂酰胆碱的负载阿霉素的LTSLs结合基于针的RF消融已成功用于药物递送，脂质体制剂的稳定性在血浆中在37°C下不是最优的，显示I小时内最高达40%的阿霉素释放。[0007]在针对受试者中治疗剂和/或诊断剂的局部递送的热敏载体领域，存在需要提供能够具有较长的循环时间、在正常体温(37°C )较少泄露它们的活性内容物且从系统较慢清除的载体。[0008]解决前述需要的参考文献是Lars H.Lindner 等的 Clinical Cancer Research, 2004，VolumelO, Issue6, pages2168_2178。在此脂质体基于除 DPPC (1，2-二棕榈酰_sn_甘油基-3-磷脂酰胆碱)和DSPC(1，2- 二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱)之外的第三成分制备。所述第三成分是DPPGOG(1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基甘油)。所获得的三成分脂质体表现出37°C下的较少泄露和从循环的较慢清除。[0009]由Lindner等提供的方案得到结构上更复杂的脂质体，并且局限于磷脂。期望的是提供合成工具以获得热敏脂质体，所述脂质体在避免37°C泄露方面表现至少类似的性能，表现至少同等的缓慢清除，并且还基于较不复杂的脂质体结构。此外，期望的是提供合成工具，以提供展现比由Linder所公开的脂质体还要更慢的清除的热敏脂质体。
【发明内容】
[0010]为了更好地解决上述需要，一方面，本发明提供了式I化合物，[0011]
【权利要求】
1.一种化合物，满足结构式I
2.根据权利要求1的化合物,选自以下式II1、式IV的化合物及其组合，
3.根据权利要求1或2的化合物，其中m是2-6，优选2或3。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中每个η独立地是12-18，优选13、15或17。
5.根据权利要求1的化合物，满足式V
6.一种热敏载体，其包含围绕腔的脂质双层壳，其中所述脂质双层包含一或多种如权利要求1-5任一项所定义的化合物。
7.根据权利要求6的热敏载体，其包含选自治疗剂、成像剂及其组合的活性剂。
8.如权利要求1-5任一项所定义的化合物作为热敏载体的脂质双层壳的添加物的用途。
9.根据权利要求6或7的热敏载体，用于相应地在治疗和成像方法中于体内释放其中所含的物质，所述方法包括将任一上述载体施用给动物，优选人，以及影响其中所含物质的体内释放。
10.一种药物递送系统，其包含如权利要求6或7所定义的载体以及至少一种药物物质。
11.一种成像系统，其包含如权利要求6或7所定义的载体以及至少一种MRI造影增强物质。
12.一种用于成像药物递送的组合系统，其包含如权利要求6或7所定义的载体、至少一种药物物质以及至少一种MRI造影`增强物质。
【文档编号】C07C69/28GK103619802SQ201280029374
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2011年6月16日
【发明者】H·格吕尔, S·朗戈埃斯, J·鲁布 申请人:皇家飞利浦有限公司