(1r,4r)-6’-氟-(N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐，特别是其结晶形式和/或非晶形式，还涉及包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。
【专利说明】(1r,4r)-6' -氟-(N, N-二甲基）-4-苯基-4'，9' -二 氢-3'Η-螺[环己烷-1,Γ-吡喃并[3,4, b]吲哚]-4-胺 与硫酸的固体形式 发明领域
[0001] 本发明涉及（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环 己烷-1，Γ-吡喃并[3,4b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式，例如（lr，4r)-6'_氟-N，N-二 甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺硫酸 盐或半硫酸盐，特别是其结晶形式和/或非晶形式，还涉及包含这些固体形式的药学组合 物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。
[0002] 发明背景 药学活性药品以不同的固体形式存在。例如，药品可以具有不同物理和化学性质的不 同结晶形式存在。
[0003] 不同的物理性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的加工和 储存性能。这些物理性质包括例如热力学稳定性、结晶形态[晶型、形状、结构、粒径、粒径 分布、结晶度、颜色]、波纹性质、流动性、密度、堆积密度、粉密度、表观密度、振实密度、可耗 性（depletability)、可清空性（emptyability)、硬度、变形性、可磨性、可压性、致密性、脆 性、弹性、热性质[特别是熔点]、溶解性[特别是平衡溶解性、溶解性的pH依赖性]、分解 性[特别是分解速率、特性分解速率]、重组性、吸湿性、粘性、粘合性、静电带电倾向等。
[0004] 另外，不同的化学性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的性 能性质。例如，具有低吸湿性的结晶形式（相对于其它结晶形式）可具有优良的化学稳定性 和较长的储存稳定性（参考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242页）。
[0005] 另外，一种化合物的不同立体异构体可形成不同的结晶形式。在一些情况下，可利 用此差异使立体异构体彼此分离。
[0006] 用于治疗疼痛（例如急性、内脏、神经性、癌和慢性疼痛）的极受关注的一种特定 化合物是（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氢-3'H-螺[环己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺，如以下式⑴中所描绘（以下也称为（lr，4r)-l)
【权利要求】
1. (11'，41〇-6'-氟，，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二氢-3'!1-螺[环己烷-1，1'-吡 喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形式。
2. 权利要求1的固体形式，所述固体形式为（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯 基_4'，9'_二氢-3'H-螺[环己烷-1，Γ-吡喃并[3,4，b]吲哚]-4-胺硫酸盐或 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺半硫酸盐的固体形式。
3. 权利要求1或2的固体形式，所述固体形式为结晶形式或非晶形式。
4. 前述权利要求中任一项的结晶形式，所述结晶形式具有 一个或多个选自 9·7±1·0(2Θ)、17·7±1·0(2Θ)、18·2±1·0(2Θ)和 25. 7± 1. 0 (2 Θ )的X-射线衍射峰（CuK α辐射）； 和 / 或个或多个在 916±5cm \ 1002±5cm \ 1028±5cm \ 1569±5cm \ 1583±5cm 工、 2980±5〇1^和/或在3076±5〇1^的拉曼带。
5. 前述权利要求中任一项的结晶形式，所述结晶形式为非溶剂化物或溶剂化物。
6. 前述权利要求中任一项的结晶形式，所述结晶形式具有 A: 一 个或多个选自 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 Θ )、 18·5±0·2(2Θ)、21·3±0·2(2Θ)和 25·6±0·2(2Θ)的 X-射线衍射峰（CuKa 辐射）； 和 / 或一个或多个选自 916±2cm \ 1002±2cm \ 1028±2cm \ 1571 ±2cm \ Ιδδβ?Ζο?'Ζθδβ?ΖαιΓ1 和 3074±2〇1^ 的拉曼带；或 Β: 一 个或多个选自 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 Θ )、 17. 7±0· 2(2 θ )、18· 4±0· 2(2 θ )、18· 6±0· 2(2 θ )、22· 8±0· 2(2 Θ )和 25. 9±0· 2(2 Θ ) 的X-射线衍射峰（CuK a辐射）； 和 / 或一个或多个选自 916±2〇11'1002±2〇11'1028±2〇11'1308±2〇11' ΙδθΤ?Ζο?'ΙδδΑ?Ζαιι'ΖΘΤδ?ΖαιΓ1 和 3078±2〇1^ 的拉曼带；或 C: 一个或多个选自 和 1588±2〇1^ 的拉曼带；或 D: -个或多个选自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeTiZcm'lSSliZcnT1 和 2977±2〇1^ 的拉曼带；或 E: 一 个或多个选自 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 Θ )、 19·5±1·0(2Θ)、20·3±1·0(2Θ)和 22. 1±1·0(2Θ)的 X-射线衍射峰（CuKa 辐射）；或 F: 一 个或多个选自 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 Θ )、 18·3±1·0(2Θ)、19·3±1·0(2Θ)和 24·5±1·0(2Θ)的 X-射线衍射峰（CuKa 辐射）；或 G: 一 个或多个选自 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 Θ )、 18·8±1·0(2Θ)、23·0±1·0(2Θ)和 26·2±1·0(2Θ)的 X-射线衍射峰（CuKa 辐射）；或 H: -个或多个选自 917±2〇11'1003±2〇11'1572±2〇1^ 和 1586±2〇1^ 的拉曼带；或 I: 一个或多个选自 916 ±2〇11'1003 ±2〇11'1570 ±2〇1^ 和 1582 ±2〇1^ 的拉曼带；或 J: 一个或多个选自 gieiZcm'lOOSiZcm'lSTZiZcnT1 和 1585±2〇1^ 的拉曼带；或 K: 一个或多个选自 giSiZcm'KKMiZcm'lSeSiZcnT1 和 1583±2〇1^ 的拉曼带。
7. 权利要求6的结晶形式，所述结晶形式 A:在DSC分析中显示在237-247°C范围具有峰温度的多个吸热事件和放热事件；或者 B:在DSC分析中显示在247-257°C范围具有峰温度的吸热事件和在250-260°C范围具 有峰温度的放热事件。
8. -种药学组合物，所述药学组合物包含权利要求1、2或3的至少一种固体形式或权 利要求4至7中任一项的至少一种结晶形式。
9. 权利要求8的药学组合物，所述药学组合物另外包含（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲 基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺（游离 碱）的固体形式。
10. -种得到权利要求1至7中任一项的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺与硫酸的固体形 式的方法，所述方法包括以下步骤： (a-Ι)从游离碱的溶液或悬浮液沉淀（lr，4r) -6' -氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺的硫酸盐或半硫 酸盐；和 (b-Ι)分离固体；或 (a-2)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐溶于溶剂；和 (b-2)从所述溶液蒸出所述溶剂；或 (b-2'）从所述溶液沉淀（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3'H-螺 [环己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐；或 (a-3)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己 烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐悬浮于溶剂，并搅拌所得悬浮液； 和 (b-3)分离固体；或 (a-4)使2-(5-氟-1H-吲哚-3-基）乙醇和4-(二甲基氨基）-4-苯基环己酮或其 受保护衍生物任选以酸加成盐形式在作为反应介质的含碳酸中在硫酸存在下反应，以生成 (lr，4r)-6,-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并 [3, 4, b]吲哚]-4-胺硫酸盐或半硫酸盐；和 (b-4)分离沉淀的固体； (c-4)任选进打步骤（a-2)和（b-2)或（b-2'），或者进打步骤（a -3)和（b-3)。
11. 权利要求1至7中任一项的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺与硫酸的结晶形式A，所述 结晶形式 A 具有在 7. 3±0· 2(2 θ )、9· 2±0· 2(2 θ )、18· 0±0· 2(2 θ )、18· 5±0· 2(2 Θ )、 21·3±0·2(2Θ)、25·6±0·2(2Θ)且任选在 14·6±0·2(2Θ)和30·0±0·2(2Θ)包括特征 峰的X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
12. 权利要求1至7中任一项的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3' H-螺[环己烧-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺与硫酸的结晶形式B，所述结 晶形式 B 具有在 10. 2±0· 2(2 θ )、15· 8±0· 2(2 θ )、17· 5±0· 2(2 θ )、17· 7±0· 2(2 Θ )、 18·4±0·2(2Θ)、18·6±0·2(2Θ)、22·8±0·2(2Θ)、25·9±0·2(2Θ)且任选在 7. 7±0· 2 (2 Θ )和23. 1 ±0. 2 (2 Θ )包括特征峰的X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
13. 权利要求1至6中任一项的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3' Η-螺[环己烧-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺与硫酸的结晶形式E，所述结 晶形式 E 具有在 10. 6±1· 0(2 θ )、15· 9±1· 0(2 θ )、17· 2±1· 0(2 θ )、19· 5±1· 0(2 Θ )、 20·3±1·0(2Θ)、22· 1±1·0(2Θ)且任选在 13·7±1·0(2Θ)和 19·8±1·0(2Θ)包括特征 峰的X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
14. 权利要求1至6中任一项的（lr，4r)-6' -氟-Ν，Ν-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3' H-螺[环己烧-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺与硫酸的结晶形式F，所述结 晶形式 F 具有在 10. 2±1· 0(2 θ )、11· 6±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、18· 3±1· 0(2 Θ )、 19. 3±1· 0(2 Θ )和 24. 5±1· 0(2 Θ )且任选在 12. 4±1· 0(2 Θ )和 19. 5±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射线粉末衍射图样（CuKa辐射）。
15. 权利要求1至6中任一项的（lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3' H-螺[环己烧-1，1' -批喃并[3, 4, b] Π 引哚]-4-胺与硫酸的结晶形式G，所述结 晶形式 G 具有在 10. 3±1· 0(2 θ )、16· 0±1· 0(2 θ )、17· 9±1· 0(2 θ )、18· 8±1· 0(2 Θ )、 23. 0±1· 0(2 Θ )和 26. 2±1· 0(2 Θ )且任选在 14. 6±1· 0(2 Θ )和 19. 0±1· 0(2 Θ )包括特 征峰的X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
16. -种包含权利要求11至15中任一项的结晶形式的药学组合物，所述药学组合物 优选包含约〇. 001%重量-约20%重量的结晶形式。
【文档编号】C07D491/107GK104114560SQ201280060988
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2011年12月12日
【发明者】M.格鲁斯, S.普吕斯, S.克卢格 申请人:格吕伦塔尔有限公司