(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式(特别是其结晶形式和/或非晶形式)、包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途和得到它们的方法。
【专利说明】(1r,4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3'Η-螺[环己烷-1,Γ-吡喃并[3,4, b]吲哚]-4-胺 盐酸盐的固体形式 发明领域
[0001] 本发明涉及（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环 己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式（特别是其结晶形式和/或非 晶形式）、包含这些固体形式的药学组合物和药物、这些固体形式的用途以及得到它们的方 法。
[0002] 发明背景 药学活性药品以不同的固体形式存在。例如，药品可以具有不同物理和化学性质的不 同结晶形式存在。
[0003] 不同的物理性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的加工和 储存性能。这些物理性质包括例如热力学稳定性、结晶形态[晶型、形状、结构、粒径、粒径 分布、结晶度、颜色]、波纹性质、流动性、密度、堆积密度、粉密度、表观密度、振实密度、可耗 性（depletability)、可清空性（emptyability)、硬度、变形性、可磨性、可压性、致密性、脆 性、弹性、热性质[特别是熔点]、溶解性[特别是平衡溶解性、溶解性的pH依赖性]、分解 性[特别是分解速率、特性分解速率]、重组性、吸湿性、粘性、粘合性、静电带电倾向等。
[0004] 另外，不同的化学性质可导致不同结晶形式的相同药品具有很大程度上不同的性 能性质。例如，具有低吸湿性的结晶形式（相对于其它结晶形式）可具有优良的化学稳定性 和较长的储存稳定性（参考R. Hilfiker, Polymorphism, 2006 Wiley VCH, 235-242页）。
[0005] 另外，一种化合物的不同立体异构体可形成不同的结晶形式。在一些情况下，可利 用此差异使立体异构体彼此分离。
[0006] 用于治疗癌痛（和其它急性、内脏、神经性和慢性疼痛疾病）的极受关注的一种特 定药物是（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氢-3'H-螺[环己烷-1，Γ-吡 喃并[3, 4b]吲哚]-4-胺。以下将这种药物描绘为式（I)的化合物。
【权利要求】
1. 一种（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' Η-螺[环己 烷_1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式。
2. 权利要求1的固体形式，其为结晶形式或非晶形式。
3. 权利要求2的结晶形式，其具有一个或多个选自14. 3±0. 5(2Θ)、17. 1±0. 5(2Θ)、 18. 9±0· 5 (2 Θ )和19. 6±0· 5 (2 Θ )的X-射线衍射峰（CuK α辐射）和/或至少两个选自 918 ± 5cm \ 1299 ± 5cm \ 1569 ± 5cm 1 和 1583 ± 5cm 1 的拉曼峰。
4. 权利要求2或3的结晶形式，其为非溶剂化物或溶剂化物。
5. 前述权利要求2至4中任一项的结晶形式，其具有 A: - 个或多个选自 10·8±0·2(2Θ)、17·0±0·2(2Θ)、17·5±0·2(2Θ)、 18. 9 ±0. 2 (2 Θ )和25. 5 ±0. 2 (2 Θ )的X-射线衍射峰（CuK α辐射）和/或一个或多个选 自 和 3071±2〇1^ 的拉曼峰；或 Β: - 个或多个选自 10·6±0·2(2Θ)、17·2±0·2(2Θ)、18·6±0·2(2Θ)、 19. 3±0· 2(2 θ )、22· 2±0· 2(2 θ )、26· 7±0· 2(2 θ )、29· 3±0· 2(2 Θ )的 X-射线衍射峰 (CuKa 辐射）和/或一个或多个选自 183±2〇11'919±2〇11'1001±2〇11'1300±2〇11' Ιδθθ?Ζο?'Ιδδβ?Ζα?'ΖΘΘΖ?Ζαιι'βΟδΑ?ΖαιΓ1 和 3069±2〇1^ 的拉曼峰；或 C: 一 个或多个选自 9·1±0·2(2Θ)、11·2±0·2(2Θ)、18·2±0·2(2Θ)、 18. 8±0· 2(2 θ )、19· 1±0· 2(2 θ )、19· 3±0· 2(2 θ )、24· 0±0· 2(2 θ )、27· 5±0· 2(2 Θ ) 和28·2±0·2(2Θ)的X-射线衍射峰（CuKa辐射）和/或一个或多个选自Ιδδ?ΖοπΓ1、 177 ±2〇11'685±2〇11'918±2〇11'925 ±2?'1000 ±2?'1301 ±2?'1567 ±2?' 1584±2〇1^ 和 3072±2〇1^ 的拉曼峰； D: - 个或多个选自 16·3±0·2(2Θ)、18·3±0·2(2Θ)、18·9±0·2(2Θ)、 19. 6±0· 2(2 θ )、23· 7±0· 2(2 θ )、24· 3±0· 2(2 θ )、27· 6±0· 2(2 Θ )和 28. 9±0· 2(2 Θ ) 的X-射线衍射峰（CuKa辐射）和/或一个或多个选自leiiZcm'nZiZcm'lSOiZcnT1、 206 ± 2CHT1、252 ±2〇11'600±2〇11'686±2〇11'829±2〇11'919 ±2^11'1004 ±2^11' 1299 ±2(3111' 1308 ±2(^' 1374 ±2(^' 1443 ±2(3111' 1466 ±2(^'2875 ±2(3111' ΙδθΤ?Ζα?'ΙδΤβ?Ζα?'Ζθυ?Ζα?'ΖθδΤ?Ζα?'ΖθδΙ?ΖαιΓ1 和 3071±2〇1^ 的拉曼峰； E: - 个或多个选自 9·1±0·2(2Θ)、17·1±0·2(2Θ)、17·7±0·2(2Θ)、 19. 6±0· 2(2 θ )、21· 3±0· 2(2 θ )、22· 5±0· 2(2 θ )、23· 6±0· 2(2 θ )、24· 6±0· 2(2 Θ ) 和28.8±0. 2(2Θ)的X-射线衍射峰（CuKa辐射）和/或一个或多个选自leOiZcnT1、 176 ±2〇11'686±2〇11'836±2〇11'917 ±2?'1003 ±2?'1299 ±2?'1308 ±2?' Ιδθθ?Ζο?'ΙδδΖ?Ζαιι'Ζθθβ?ΖαιΓ1 和 3069±2〇11-1 的拉曼峰； F: - 个或多个选自 11·5±0·2(2Θ)、14·5±0·2(2Θ)、18·5±0·2(2Θ)、 19·3±0·2(2Θ)、27·3±0·2(2Θ)和 29. 1±0·2(2Θ)的 X-射线衍射峰（CuKa 辐射） 和/或一个或多个选自 160 ± 2cm \ 174 ± 2cm ^206^2011 ^917^2011 \ 1003 ± 2cm \ υθδ?Ζο?'ΙδΤβ?Ζα?'Ιδδδ?Ζα?'ΖθδΑ?Ζαιι'ΖΘΤΘ?ΖαιΓ1 和 3070±2〇1^ 的拉曼峰； G: - 个或多个选自 21·4±0·2(2Θ)、24·5±0·2(2Θ)、25·2±0·2(2Θ)、 26. 8±0· 2(2 θ )、30· 5±0· 2(2 θ )、31· 8±0· 2(2 Θ )和 33. 0±0· 2(2 Θ )的 X-射线衍射峰 (CuKa 辐射）和 /或一个或多个选自 274 ±2〇11'642±2〇11'1028±2〇11'3053±2〇1^和 3077±2〇1^的拉曼峰。
6. 权利要求5的结晶形式A，其在DSC分析中显示具有在258-268°C范围内的起始温度 或峰温度的吸热事件。
7. 权利要求5的结晶形式B，其在DSC分析中显示具有在262-270°C范围内的起始温度 或峰温度的吸热事件。
8. -种药学组合物，其包含权利要求1或2的固体形式或权利要求3至7中任一项的 至少一种结晶形式。
9. 得到权利要求1至8中任一项的（11'，41〇-6'-氟4，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氢-3'H-螺[环己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式，优选得到其 结晶形式的方法，所述方法包括以下步骤： (a-Ι)从游离碱的溶液或悬浮液沉淀（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺的盐酸盐；和 b_l)分离所述固体；或 a-2)使（lr, 4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐溶于溶剂；和 b_2)从所述溶液蒸出所述溶剂；或 b-2'）优选通过加入沉淀剂从所述溶液沉淀（lr，4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯 基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐；或 (a-3)使（lr, 4r) -6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己 烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐悬浮于溶剂，并搅拌所得悬浮液；和 (b-3)分离所述固体。
10. 权利要求2的（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氢-3'H-螺[环 己烷-1，Γ -吡喃并[3,4，b]吲哚]-4-胺盐酸盐的结晶形式，其具有在10.8±0. 2(2Θ)、 17. 0±0· 2(2 θ )、18· 9±0· 2(2 θ )、25· 5±0· 2(2 Θ )和任选 17. 5±0· 2(2 Θ )包括特征峰的 X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
11. 权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式具有通过DSC测定的峰温度在约 258-268 °C的吸热事件。
12. 权利要求2的（lr，4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基_4'，9'_二氢-3'H-螺[环 己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺盐酸盐的结晶形式，其具有在10. 6±0. 2 (2 Θ )、 17. 2±0· 2(2 θ )、18· 6±0· 2(2 θ )、19· 3±0· 2(2 θ )、26· 7±0· 2(2 θ )、29· 3±0· 2(2 Θ )和 任选22. 2 ±0. 2 (2 Θ )包括特征峰的X-射线粉末衍射图样（CuK α辐射）。
13. 权利要求12的结晶形式，其中所述结晶形式具有通过DSC测定的峰温度在约 262-270°C的吸热事件。
14. 一种药学组合物，其包含权利要求10至13中任一项的结晶形式。
15. 权利要求14的药学组合物，其包含约0. 001%重量-约20%重量的结晶形式。
【文档编号】C07D491/107GK104105699SQ201280060990
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2011年12月12日
【发明者】S.克卢格, M.格鲁斯, A.西贝尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司