新的*嗪衍生物及它们在治疗疾病中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的式(I)的嗪衍生物及其可药用盐，其中，所有变量如说明书中所定义，涉及其药物组合物、其组合和它们作为药物的应用、特别是用于通过抑制BACE-1或BACE-2治疗阿尔茨海默病或糖尿病的应用。
【专利说明】新的嘌嗪衍生物及它们在治疗疾病中的应用
[0001]发明背景
[0002]阿尔茨海默病为一种破坏性神经变性障碍。其散发形式(sporadic form)影响老年群体(在> 75岁年龄时发生率急剧上升),此外,还有多种家族形式在人生第四或第五个十年期发病。病理上，其特征在于患者脑部细胞外老年斑以及细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大型跨膜蛋白质(淀粉样前蛋白(APP))的蛋白水解作用产生。由β-分泌酶(BACE-1)裂解APP释放可溶性ΑΡΡ-β片段，同时,99-氨基酸长的C-末端保持拴连在细胞膜上。随后此C-末端片段经Y-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42氨基酸长度(HardyJ, Selkoe DJ(2002)科学(Science) ；297(5580):353-356)。
[0003]在病态情况下,如果此类多肽的产生速率出现增长,或者其从脑部的除去受到干扰,那么增加的脑部淀粉样肽浓度导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(FarrisW,等(2007) Am..J.Pathol.；171 (1):241-251)。报告显示，脑部淀粉样肽及斑块的沉积为阿尔茨海默病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器(Grimmer T,等(2009)老化神经生物学(Neurobiology of Aging) ；30 (12): 1902-1909)。大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A,等(2009)神经学(Neurology) ；73 (10):754-760)ο
[0004]BACE-1,也被称为Asp2或Memapsin2,为在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP—起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M, Lainmich S, HaassC(2009) Semin.Cell Dev.Biol ；20(2):175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(Ohno M,等(2007) Neurobiol.Dis.；26(1):134-145)。在APP-过量表达的小鼠中BACE-1的基因切除证明斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M,等(2004)神经元(Neuron) ；41 (1):27-33)。发散阿尔茨海默病患者脑中BACE-1水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand.J.Clin.Lab.1nvest.；69 (I):8-12)。
[0005]总体看来,这些发现表明，BACE-1的抑制可以是治疗阿尔茨海默病的有利的治疗性策略。
[0006]β -位淀粉样前体蛋白裂解酶2(BACE-2)是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，在胰腺β细胞和其它外周组织中高度表达(Bennett B,等(2000) JJ.Biol.Chem.275(27)20647-20651)。BACE-2与BACE-1或β分泌酶密切相关。然而，尽管结构和序列具有相似性，但是BACE-1和BACE-2的底物特异性似乎不同。尽管Αβ或β -淀粉样肽是BACE-1的主要底物，但是BACE-2却不会产生任何形式的A β (Vassar R，等(1.999)Science286,735-741)。
[0007]跨膜蛋白27(TMEM27或collectrin)在β -细胞增殖和胰岛素分泌中起到重要的作用(Akpinar P，等(2005)Tmem27:Cell Metabolism.2 (6) 385-397)，已经被鉴定为BACE-2的底物(W02010/063718)。Tmem27以二聚体的形式存在,胞外域以β细胞特异方式被裂解并自血浆中流出。全长Tmem27(并非切去末端的或可溶性的蛋白)的过度表达增加了 β细胞的增殖,这说明全长蛋白是该生物学功能所需要的。Tcfl(肝细胞核因子-1d,HNF-1 α )控制着TMEM27的转录。Tcfl定向缺失的小鼠能够减少β细胞量，采用RNAi敲除Tmem27导致细胞增殖的减少。与其野生型同窝幼崽相比,在胰腺β细胞中提高Tmem27表达的转基因小鼠显示β细胞量增加。该数据表明,ΤΜΕΜ27在β细胞量的控制方面起到了作用，抑制能够裂解ΤΜΕΜ27的BACE-2可以用于治疗β细胞量的损失和功能,它们是导致糖尿病的根本原因。
[0008]总体看来，这些发现表明BACE-2的抑制可以是治疗和预防与β细胞量减少和/或功能降低有关的糖尿病(例如Π型糖尿病)的有利的治疗性策略。
发明领域
[0009]本发明涉及新的〃恶嗪衍生物及其可药用盐、其药物组合物、其药物组合和它们做为药物的应用、特别是用于通过抑制BACE-1治疗神经变性的应用或通过抑制BACE-2治疗糖尿病的应用。
发明概要
[0010]本发明涉及具有BACE抑制活性的新的杂环衍生物、其制备、其医药应用以及含包含它们的药物。
[0011]更具体而言,在本发明的第一个方面提供了式(I)化合物或其可药用盐:
[0012]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐:
2.依据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中Rki表示#素、氰基、羟基、卤素-Cm烷氧基、C,_3烷氧基或Cm3烷氧基-CV3烷氧基。
3.式(Ia)的依据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐:
4.依据权利要求1至3中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中η表示.O。
5.依据权利要求1至4中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中X表示OL
6.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示任选地被I或2个独立地选自Rw的取代基取代的苯基。
7.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表示选自呋喃-2-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和吡嗪-2-基的基团G1,其中G1任选地被.1、2或3个独立地选自Rw的取代基所取代。
8.依据权利要求1至5中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1表不选自苯并[d]异噻唑-3-基、吲唑-3-基、苯并[d]异喝唑-3-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、[I,7]萘啶-8-基和咪唑并[1, 2-a]吡嗪-8-基的基团G2,其中G2任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基所取代。
9.依据权利要求1至8中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2表示氢。
10.依据权 利要求1至9中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中R3表不氧或氟。
11.依据权利要求1至10中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中R4表示氢或氟。
12.依据权利要求1至11中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中R5表示甲基、氟代甲基或二氟甲基。
13.依据权利要求1至12中的任意一项的化合物或其可药用盐，其中R6和R7均表示氢。
14.依据权利要求1至13中的任意一项的化合物或其可药用盐,其中R8和R9独立地表示氢、甲基、氟代甲基、二氟甲基或三氟甲基。
15.依据权利要求1的化合物，其选自: [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-苯并[d]异噻唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]噹嗪-3-基)-苯基]-(6-溴-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)-胺； [3-(5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4] p恶嗪_3_基)-苯基]-苯并[d]异p恶！唑-3-基-胺； .5-{2-氟-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基} -5-甲基-5，6- 二氢-2H-[I，4]喝'嗪-3-基胺； .5-[5-(4-溴-2-氯-苄基氨基)-2-氟-苯基]-5-氟甲基-5,6- 二氢-2H-[1,4]嗝嗪_3_基胺； .5-{5-[(4-溴-呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-氟-苯基}-5- 二氟甲基-5,6- 二氢-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； .3-((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6_ 二氣-2H- [1,4] P恶嚷-3-基)~4~ 氣-苯基]-(7-氣吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3_((R)_5_ 氛基 _3_ 二氣甲基 _3,6_ 二 M1 _2H_[1,4]喝嚷 _3_ 基)_4_ 氣 _ 苯基]-(3-溴-[1,7]萘啶-8-基)-胺； . 8_[3_ ((R) _5_ 氨基 _3_ 二氟甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]，恶'嗪 _3_ 基)_4_ 氟 _ 苯基氨基]-[1，7]萘啶-3-甲腈； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H-[1，4]喝曝-3-基)-4-氟-苯基]-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺； [3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4] 口恶曝-3-基)-4-氟-苯基][3-(2-氯-乙氧基)- [I，7]萘锭-8-基]-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3— 二氣甲基-3,6— 二氧-2H- [1,4]卩恶嚷 _3_ 基)~4~ 氣-苯基]-(2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-胺； [3- ((R) -5-氛基-3- 二氣甲基-3,6- 二氧-2H-[1? 4]喝曝-3-基)~4~氣苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基-胺； [3- ((R) -5-氛基 _3_ 二氣甲基-3，6_ 二氧-2H_[1，4]喝1 曝-3-基)~4~ 氣-苯基]-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)-胺； (R)-5 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-Btt咹~2~基氛基)-苯基]-5,6_ 二氢-2H-[I，4]嘌’嗪?3-基胺； (R) -5- 二氟甲基-5- [2-氟-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氢-2H- [I，4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-5，6- 二氢-2H-[1，4]嚅嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-B比曝~2~基氛基)-苯基]-5，6_ 二氢-2H-[I，4]喷嗪?3-基胺； (R) _5_ 二氟甲基-5-[5-(3-乙氧基-P比咹-2-基氛基)-2-氣-苯基]-5,6- 二氢-2H-[1，4]脅嗪-3-基胺； (R) _5_ {5_ [3_ (2，2- 二氣-乙氧基)-B比唆-2-基氛基]~2~氣苯基} -5- 二氣甲基-5，.6-二氢-2H-[1,4]喝嗪-3-基胺； (R)-5- 二氟甲基-5-[2-氟-5-(5-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-5，6- 二氢-2H- [ I，4]喝1嗪-3-基胺； (R) —5-[5-(3- 二氟甲氧基-吡淀-2-基氨基)-2-氟-苯基]-5- 二氟甲基-5,6- 二氢-2H-[1，4] 口彩嗪-3-基胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3，6_ 二甲基-6- 二氣甲基-3，6- 二氧-2H_[1，4] 口恶，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-(7-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺； [3- ((3R, 6R) -5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氧 _2Η_[1，4]喝嗪_3_基)-4-氟-苯基]-(7- 二氟甲基-B比淀并[3，2-d]丨密咹~4~基)-胺； (2R，SR) -5-[2-氣_5_ (3-甲氧基P比唳~2~基氛基)苯基]-2，5- 二甲基-2- 二氣甲基-5，6- 二氢-2H-[1,4]喝’嗪-3-基胺； (R)-5- 二氣甲基-5-[2-氣-5-(3-甲氧基-5-石肖基 B比唆~2~基氛基)苯基]_5，.6-二氢-2H-[1，4]噹嗪-3-基胺； N*2*- [3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]喝嗪-3-基)-4-氟-苯基]_3_甲氧基-吡卩定-2, 5- 二胺； [6-((3R,6R)-5-氨基-3,6- 二甲基-6- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H-[1,4] p恶嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(7-三氟甲基-吡啶并[3, 2-d]嘧啶-4-基)-胺； (2R, 5R) -5- [3-氟-6- (2-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-1-基]-2，5- 二甲基-1-三氟甲基-5,6- 二氢-2H-[1,4]喝螓-3-基胺； 2-[6-((3R,6R)-5-氛基-3,6- 二甲基-6- 二氣甲基-3,6- 二氣-2H_[1,4] 口恶'嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基氨基]-烟腈； (2R, 5R) -5-[3-氟-6- (3-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-2, 5-二甲基-2-三氟甲基-5，6- 二氢-2H- [1,4]喷嗪-3-基胺； [3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4]喝，嗪-3-基)-苯基]-(1-甲基-1I1-吲唑-3-基)-胺；及其可药用盐。
16.药物组合物,其包含作为药物活性成分的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体或稀释剂。
17.用做药物的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐。
18.用于治疗或预防阿尔茨海默病或轻度认知障碍的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药 用盐。
19.用于治疗或预防胰岛素抵抗、葡糖耐受不良、II型糖尿病、肥胖症、高血压或糖尿病并发症的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐。
20.组合,其包含用于同时或依次施用的治疗有效量的依据权利要求1至15中的任意一项的化合物或其可药用盐和第二种药物物质。
【文档编号】C07D413/12GK103987710SQ201280060971
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月13日
【发明者】K·胡尔特, S·雅基耶, R·马绍尔, H·鲁伊格尔, M·廷特尔诺特-布洛莱伊, S·J·费恩施塔尔, M·沃格特勒 申请人:诺华股份有限公司