专利名称：高纯度替加环素的制法的制作方法
技术领域：
本发明属于甘氨酰四环素类药物领域，特别涉及一种高纯度替加环素的制法。
背景技术：
替加环素(tigecycline),化学名(4S,4aS, 5Ar, 12aS)_4, 7_ 双(二甲基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a, 5, 5a, 6, 11，12a_ 八氢并四苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素或丁甘米诺环素，是由惠氏(WYETH)公司于2005年6月获得FDA批准的，为首个获准上市的甘氨酰四环素类抗生素，其分子结
构如下
权利要求
1.一种高纯度替加环素的制法，以盐酸米诺环素为起始原料，经过硝化、氢化、酸转化、 酰胺化、纯化制备而成，所述硝化是指在惰性气体保护下将盐酸米诺环素用浓硫酸溶解，抽出体系氯化氢，然后与发烟硝酸发生硝化反应，经析晶和分散，得硝化产物；所述氢化是指将硝化产物用乙醇溶解，在钯/炭催化作用下，于一定氢气压力下发生氢化反应，经析晶和分散，得氢化产物；所述酸转化是先在惰性气体保护下将氢化产物溶于一定量冷水中，然后经浓盐酸调节 PH值、静置析晶、过滤、干燥等操作之后得酸转化产物；所述酰胺化是指在惰性气体保护下，将酸转化产物溶于冷水中，低温下加入N-叔丁氨基甘氨酰氯盐酸盐搅拌反应，经萃取步骤后得替加环素粗品；所述纯化是指在惰性气体保护和一定温度下，用一种或几种溶剂对替加环素粗品进行重结晶，制得替加环素纯品；其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的3-8倍，反应温度为0-20°C，反应时间为2-7小时，所述发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔比为1.2-1.6:1 ;所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为4-10 1 ;反应时间为8-20小时；钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为O. 03-0. 08:1 ;氢气压力为O. 005-0. 3MPa ；所述酸转化反应中，反应温度为0-15°C，pH值为3. 0-6. 0，静置析晶时间为12-24小时， 所述冷水与氢化产物的质量比为2-10:1 ;所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的2-10倍量，反应温度为0-10°C，反应时间为2-5小时；所述萃取步骤是在每次萃取之前后调节反应液的pH至6. 0-9. O的条件下， 加萃取剂和甲醇搅拌后过滤，滤液用萃取剂萃取数次，合并有机相后加入适量甲醇并用水洗涤，然后在有机相中加入无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至有固体析出时再次加入萃取剂并浓缩至再次有固体析出，搅拌I小时，过滤，滤饼用萃取剂洗涤数次，抽干，滤饼减压干燥，得替加环素粗品；所述纯化反应中，溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一种或几种的混合溶剂，温度范围是指在0-30°C,所述混合溶液为替加环素粗品质量的2-6倍量。
2.如权利要求1所述的制法，其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的4-6倍，反应温度为0-5°C，反应时间为4-6小时，发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔当量为1.31. 5 1 ；所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为6-8，反应时间为9-11小时，钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为O. 04-0. 06:1，氢气压O. 05-0. 25MPa ；所述酸转化反应中，反应温度为0-5°C，pH值为3. 0-5. 0，静置析晶时间为12-15小时， 所述冷水与氢化产物的质量比为3-4:1 ;所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的4-7倍量，反应温度为0-5°C，反应时间为2. 5-3. 5小时；所述萃取步骤中，pH值范围为7. 07. 8，萃取剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述纯化反应中，所述混合溶液是质量比为1:5-5:1的甲醇和丙酮，温度范围是指在 15-25°C，混合溶液为替加环素粗品质量的3-5倍量。
3.如权利要求2所述的制法，其特征在于，所述硝化反应中，浓硫酸为盐酸米诺环素质量的5. 3-5. 8倍；反应时间为4. 5-5. 5小时，发烟硝酸与盐酸米诺环素的摩尔当量为1.40-1.46:1 ;所述氢化反应中，乙醇与硝化产物的质量比为6. 5-7. 5，反应时间为10小时，钯/炭催化剂的用量与硝化产物质量比为O. 05:1，氢气压力为O. 005MPa ；所述酸转化反应中，pH值为4. 0-4. 4,静置析晶时间为13-14小时,所述冷水与氢化产物的质量比为3. 5-4:1 ；所述酰胺化反应中，冷水为酸转化产物用量的4. 5-5倍量，反应反应时间为3小时；所述萃取步骤中，pH值范围为7. 0-7. 4，萃取剂为二氯甲烷；所述纯化反应中，反应温度为20°C，甲醇和丙酮的质量比为1:2-2:1，混合溶液为替加环素粗品质量的4倍量。
4.如权利要求1-3所述的任一制法，其特征在于，所述析晶和分散所选用的分散剂及析晶剂包括正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醇、异丁醇之中的一种溶剂或几种溶剂的混合物， 优选的是包括质量之比为3-11:1的异丙醇和正庚烷的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述异丙醇与正庚烷的质量比为6-8:1，优选的质量比为6. 5-7. 5:1。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述异丙醇和正庚烷的混合物中还包括质量份为3-5的环己烷或正己烷。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述异丙醇和正庚烷的混合物中还包括质量份为6-10的异丁醇。
8.如权利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气；所述干燥为真空干燥，温度40-68°C之间，所述硝化产物、氢化产物、酸转化产物的干燥温度为40°C，替加环素粗品和纯品的干燥温度为65°C。
9.如权利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，所述纯化步骤，是将替加环素粗品先加至丙酮中，其中替加环素粗品与丙酮的质量比为1:2-1:1，以转速为2000-5000转/分钟的转速强力搅拌5-10分钟；加入与丙酮质量比1:1的无水甲醇，以转速为2000-5000转/ 分钟的转速强力搅拌5-10分钟；过滤，滤饼用质量比为1:1的无水甲醇和丙酮混合液淋洗 3次，混合液与替加环素粗品的质量比为O. 2-0. 3:1，抽干，滤饼减压干燥，即得。
10.如权利要求1-3所述的任一方法，其特征在于，各步反应在避开可见光而在红外灯下进行，各步中间产物使用锡纸包裹低温保存。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度替加环素的制法，以盐酸米诺环素为起始原料，经过硝化、氢化、酸转化、酰胺化、纯化制备而成。本发明的制备方法氢化压力合理、纯化工艺用时较短、溶剂用量减少30%以上，制得的99.5%以上高纯替加环素在用于复杂皮肤和皮肤结构感染患者时，相对于现有替加环素，其恶心和呕吐的发生率分别降低15.1%和10.2%，复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别降低为15.4%和11.3%。
文档编号C07C231/14GK103044281SQ20131000042
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月2日 优先权日2013年1月2日
发明者李剑峰, 庞振坤 申请人:湖南赛隆药业有限公司