专利名称：硼替佐米合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法。具体涉及[(IR) — 3—甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2 — [(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸(硼替佐米，Bortezomib)的合成方法。
背景技术：
目前，在全世界主要的死亡原因中，癌症占有一席之地。据统计，2008年，癌症死亡人数已超过700万，已占所有死亡人数的10%以上。中国不到20年的时间内，癌症发病率已上升了 70%，同时死亡率也在大幅攀升。癌症发病率也有年轻化的趋势。从世界卫生组织给出的统计数据来看，未来癌症给人类带来的后果不容乐观。于是，目前研究的热点已围绕一种能够有效治疗癌症的药物或方法。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是恶性血液系统肿瘤的一种，大约占造血系统肿瘤死亡率的10%和所有肿瘤死亡率的2%，其特点是骨髓中存在不断增值的恶性浆细胞，恶性增值的浆细胞产生过多的单克隆性免疫球蛋白。研究发现，多发性骨髓瘤癌细胞对放疗化疗敏感，于是早期采用这两种方法治疗，但由于疾病的发展，对感染的抗性降低、骨骼坏死等还会引起二次发病，最终会使病人死
亡。 还有其他研究，如利用诱导肿瘤细胞的终末分化或停止复制来治疗多发性骨髓瘤癌。例如蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米就是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，在哺乳动物细胞中，它能抑制26S蛋白酶体糜蛋白酶体活性，阻止定向蛋白水解，影响细胞内多信号级联。其正常稳态破坏机制可导致细胞死亡。硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。化学名为[(IR) — 3 —甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2 — [(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸，分子式为C19H25BN404，相对分子量384. 24。硼替佐米最早在多发性骨髓瘤复发及对其他疗法无效的患者中所进行的早期临床试验中发现，研究表明它能显著改善患者病情，经FDA审核通过，在2003年5月正式上市。其作用原理的研究在2004年获得诺贝尔化学奖。同年，欧洲批准将该药用于曾接受至少两种疗法但无效的多发性骨髓瘤患者。2005年美国与欧盟批准硼替佐米升级为二线用药。2005年，硼替佐米在中国上市。除多发性骨髓瘤(MM)外，美国食品药品管理局(FDA)还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的作用。同时在其他类型浆细胞疾病、急性髓性白血病及某些实体瘤的治疗上。目前，硼替佐米被视为治疗复发性与顽固性多发性骨髓瘤的突破性疗法，可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。硼替佐米化学名称[(IR) — 3—甲基一I一 [[(2S) — I一氧一3—苯基一2—[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]一硼酸，结构式如下
权利要求
1.硼替佐米合成方法，通过如下合成步骤实现 A.二氯甲烷、正丁基锂为起始原料药，经过金属化反应去质子，得到金属盐二氯甲烷锂， B.二氯甲烷锂与硼酸三甲酯反应，得到化合物I， C.化合物I与(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇反应，得到化合物II， D.化合物II与异丁基溴化镁通过格式反应得到化合物III， E化合物III与双(三甲基硅基)氨基锂反应得到化合物IV， F.化合物IV在有机溶剂中经酸化得到化合物V， G..化合物V与化合物VI⑶一3—苯基一2—[(吡嗪一2—羰基)氨基]丙酸在碱性化合物的催化下，经过缩合反应得化合物VL经过酸化得到硼替佐米， H..产物硼替佐米在有机溶剂中经过结晶，得到纯度较高的硼替佐米三聚体形式。
2.根据权利要求书I所述合成方法，其特征在于步骤A中，反应温度控制在一120 一60 0C ;反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚其中一种，步骤B中，反应开始I小时，温度控制在一 120 一60°C ;反应稳定后温度升高至15 30°C，，步骤C中，反应温度控制在15 30°C之间，化合物I与(1S，2S，3R，5S) — (+)—派烷二醇投料比为I (I 1. 5)，步骤D中，反应温度控制在一120 一60°C条件下，步骤E中，反应开始I小时，温度控制在一 120 一60°C条件下，反应稳定后温度升高至15 30°C，步骤F中，有机溶剂从如下溶剂中筛选其中一种二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、异丙醚，步骤G中,化合物VI (S)一3一苯基一2一 [(批嗪一2一擬基)氨基]丙酸合成步骤如下 Ca)以2—吡嗪羧酸为原料药，经过卤代反应得到2—吡嗪酰氯； (b)2—吡嗪酰氯与L一苯丙氨酸甲酯盐酸盐经过酰化反应得到N —(2—吡嗪基羰基)一L一苯丙氨酸甲酯； (c)N- (2—吡嗪基羰基)一L一苯丙氨酸甲酯经过酸化，脱去甲酯，得到化合物VI。
3.根据权利要求书2所述合成方法，其特征在于步骤A中，反应温度控制在一100°C；反应溶剂为四氢呋喃，步骤B中，反应开始I小时，温度控制在一 100°C ;反应稳定后温度升高至25°C，步骤C中，反应温度控制在25°C ;化合物I与(13，25，31 ，55)—(+)—派烷二醇投料比为1:1. 05，步骤D中，反应温度控制在一78°C;反应催化剂为氯化锌，步骤E中，反应开始I小时，温度为一78°C ;反应稳定后温度升高25°C，步骤F中，化合物IV在有机溶剂中经酸化得到化合物V ;有机溶剂为二氧六环或异丙醚。
4.根据权利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步骤(a)中卤化试剂选自卤化磷或卤化亚砜。
5.根据权利要求2或3所述合成方法，其特征在于合成步骤(b)中，酰化反应中用到的有机喊选自二乙胺、卩比卩定、二乙胺、N, N一二异丙基乙胺或吗啉其中一种 根据权利要求5所述合成方法，其特征在于合成步骤(b)中，酰化反应中用到的有机碱为二乙胺。
6.根据权利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步骤G中，化合物V与化合物VI经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、O—苯并三氮唑一N，N, N’，N’一四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2—(7—氮杂一IH —苯并三氮唑一I一基)一1，1，3，3—四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或I—羟基一苯并一三氮唑(HOBT)其中一种；有机喊性催化剂选自二乙胺、卩比唳、二乙胺、N, N一二异丙基乙胺或吗啉其中一种。
7.根据权利要求6中所述合成方法，其特征在于合成步骤G中，化合物V与化合物VI经缩合化反应得到硼替佐米粗品，缩合试剂选O—苯并三氮唑一N，N, N’，N’ 一四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU);有机碱性催化剂选自三乙胺。
8.根据权利要求1中所述合成方法，其特征在于合成步骤H中，硼替佐米粗品经过如下溶剂结晶或纯化水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、正己烷中一种或多种溶剂混合物。
全文摘要
本发明为硼替佐米合成方法，解决已有合成方法产物收率不高、操作复杂、成本高，不适合工业化生产的问题。该合成方式是通过起始原料药硼酸三甲酯、(1S，2S，3R，5S)—(+)—派烷二醇、二氯甲烷为起始原料药，经过金属化反应、格式反应、取代等反应与(S)—3—苯基—2—[(吡嗪—2—羰基)氨基]丙酸经过缩合反应，所得产物再进行酸化得到硼替佐米，本发明提供的硼替佐米合成方法，原料便宜易得、产物收率高、操作简便、成本低，适合工业化生产。
文档编号C07F5/02GK103059054SQ20131000601
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月8日 优先权日2013年1月8日
发明者陈书峰, 胡杨洋, 张平, 靳磊, 马芸, 张驰 申请人:杭州平和安康医药科技有限公司