6,7,8,9-四氢-[1,4]氧氮杂卓[3,2-g]喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及具有式I结构的6,7,8,9-四氢-[1,4]氧氮杂卓[3,2-g]喹唑啉类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其药学上可接受的盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的药学上可接受的盐，涉及其制备方法，并涉及利用这些化合物的受体酪氨酸激酶抑制特性在制备治疗增生性疾病如癌症的药物中的应用。
【专利说明】6,7,8, 9-四氢-[1,4]氧氮杂卓[3’2-g]喹唑啉类衍生物
及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种6，7，8，9-四氢-[1，4]氧氮杂卓[3，2_g]喹唑啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别作为蛋白激酶抑制剂的用途，本发明还涉及该类化合物的中间体。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶(Protein Kinases)是目前已知的最大蛋白家族,所有激酶都有非常保守的催化核心和多样的调控模式，并且这些催化核心的一级结构都有很高的同源性，但每一类都有其特异性。蛋白激酶的作用是将ATP的Y-磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，蛋白激酶可以分为4类，其中主要的两类是蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase, PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)。这两类酶的激酶结构域大小约为250-300个氨基酸残基，催化域的氨基酸残基序列大致相近。更重要的是，这些序列表现为一组高度保守的，甚至是完全保守的氨基酸模体，这些模体却嵌埋在氨基酸残基序列保守性很差的区域之内。
[0003]酪氨酸激酶家族以跨膜受体或胞质形式广泛地参与细胞信号传导，按其在细胞内的存在位置可大致分为三类:1)受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases, RTKs),为单次跨膜蛋白；2)胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK家族等；3)核内酪氨酸激酶如Abl和Wee ;如按基因的类型则可以分为两类:癌基因产物和生长因子受体。人类基因组中的蛋白激 酶由30种酪氨酸激酶家族构成，包含约90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种为受体酪氨酸激酶。
[0004]酪氨酸激酶在细胞致癌性转化中具有重要作用:基因扩增和PTK的过度表达(例如在许多癌症中都发现EGFR和HER-2的过表达)导致酪氨酸激酶活性增强，进而改变下游细胞信号；基因重排(类似于染色体易位)也会产生具有持续激酶活性的融合蛋白，例如在慢性髓细胞白血病中发现的P210BGK_ABL融合蛋白；此外，PTK激酶区域或胞外区域功能性变异或缺失将持续激活激酶活性，例如由于缺少胞外区域中的6-273位氨基酸，EGFRvI 11突变型处于持续激活状态，且常见于实体瘤。
[0005]许多酪氨酸激酶(包括受体型和非受体型)都与肿瘤有密切联系。临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的预后以及病症的预测具有重要参考价值，如EGFR(HER-1)过度表达与卵巢癌、头颈癌、食道癌、乳腺癌、胃癌等多种癌症的预后不良有关。HER-2过度表达与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和骨癌患者的差治疗效果有关。
[0006]酪氨酸激酶抑制剂虽然在癌症治疗中发挥了重要作用，但其原发与获得性耐药问题已经成为限制其疗效进一步提高的瓶颈，因此对其耐药机制的深入研究，寻找克服耐药的治疗方法，已经成为肿瘤研究领域的迫切任务。目前针对酪氨酸激酶抑制剂耐药问题，临床治疗策略主要涉及一些方面:(I)研究发现不可逆的酪氨酸激酶抑制剂可用于对抗有EGFR突变癌症患者的吉非替尼和厄洛替尼的耐药性。与可逆性酪氨酸激酶抑制剂不同的是，不可逆酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的酪氨酸激酶区永久性结合；(2) “旁路激活途径”在EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药中发挥重要作用，肿瘤细胞信号传导相互交错，单靶点药物不能阻断肿瘤细胞所有信号转导，因此开发多靶点的靶向治疗药物成为新的研究趋势；(3)某些生物学分子标记物与EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效相关。为使EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用更为合理有效，需确定有效的预测靶标及最佳的检测方法，选择适合的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗，进一步提高癌症的疗效和生存，最大限度地避免无效的治疗。
[0007]现有技术中已有多件文件公开了抑制络氨酸激酶的喹唑啉化合物或三环化合物，如美国专利 5616582、5569658、5747498，W097/49688、W099/06396、W001/98277,W02007/055514.W02008/020711, W02008/086462 等。
[0008]其中国际专利公布W099/06396公开了一种不可逆地抑制络氨酸激酶、治疗癌症、心瓣手术后的再狭窄、动脉粥样硬化等病症的的喹唑啉化合物，其6位可以有烯基酰胺基取代基。国际专利公布W02007/055514公开了一种6位上有烯基酰胺基的抑制络氨酸激酶的喹唑啉化合物。国际专利公布W097/49688公开了一种可作为EGFR抑制剂的三环类喹唑啉衍生物。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于提供一种新型的6，7，8，9-四氢-[1，4]氧氮杂卓[3，2_g]喹唑啉类衍生物，其互变异构体、立体异构体及其药学上可接受的盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的药学上可接受的盐，本发明目的还包括提供上述喹唑啉衍生物的制备方法，及利用这些化合物的受体酪氨酸激酶抑制特性在治疗增生性疾病如癌症中的应用。
[0010]本发明的一方面，提供了具有式I结构的6，7，8，9-四氢-[1，4]氧氮杂卓[3，2_g]喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐:
[0011]
【权利要求】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是苯基，其任选被一个或多个选自下列的基团所取代:卤素或炔基；优选地，R1是3-氯-4-氟苯基或3-乙炔基苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，优选地，
R2 是-NR3R4, R3和R4独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或者R3和R4与N原子合起来形成一个含N的杂芳基或杂脂环基； 进一步优选地:
R2 是-NR3R4, R3和R4独立地选自烷基，或者R3和R4与N原子合起来形成一个含N的杂芳基或杂脂环基； 再进一步优选地:
R2 是-NR3R4, R3和R4独立地选自低级烷基，或者R3和R4与N原子合起来形成一个含N的杂芳基、未取代的或烷基取代的杂脂环基； 更优选地，R2是-NR3R4, R3和R4选自低级烷基，或者R3和R4与N原子合起来形成被一个或多个低级烷基任选取代的如下基团:哌嗪子基、吗啉子基、哌啶子基、吡咯烷基或咪唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自: 4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧_2_ 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1_氧-2- 丁烯_1_基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[1，4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- (2-甲基哌啶-1-基)-1-氧_2_ 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉；4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4- (4-甲基哌啶-1-基)-1-氧_2_ 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(哌啶-1-基)-1_氧-2- 丁烯_1_基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-( 二甲氨基)-1_氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]_6-{[4-( 二乙氨基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吡咯烷-1-基)-1_氧-2- 丁烯_1_基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(1Η-咪唑-1-基)_1_氧_2_ 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_乙炔基苯基)氨基]_6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1_氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)-1_氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-{[4-(2-甲基哌啶-1-基)-1_氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_乙炔基苯基)氨基]_6-{[4-(哌啶-1-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_乙炔基苯基)氨基]_6-{[4-(吡咯烷-1-基)-1_氧-2- 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-{[4-( 二乙氨基)-1-氧-2- 丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3_乙炔基苯基)氨基]_6-{[4-( 二甲氨基)-1_氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-{[4-(1Η-咪唑-1-基)-1-氧-2-丁烯-1-基]氨基}-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3，2-g]喹唑啉； 4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- [ (4-溴-1-氧-2- 丁烯-1-基)氨基]-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3, 2-g]喹唑啉； 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-[(4-溴-1-氧-2-丁烯-1-基)氨基]-6，7，8，9-四氢-[I, 4]氧氮杂卓[3, 2-g]喹唑啉。
5.一种式Ia化合物的制备方法，由式II化合物与卤代巴豆酰氯进行酰化，得到式Ia化合物，
6.一种制备式Ib化合物的方法，式Ia化合物与取代胺进行亲核取代反应，得到式Ib化合物，
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1飞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.权利要求1飞中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述蛋白激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
10.式II结构的化合物，
【文档编号】C07D498/04GK103965212SQ201310040884
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月2日 优先权日:2013年2月2日
【发明者】陈庆财, 赵俊, 赵小伟, 蔡继兰, 陈祥峰, 孙敏, 孙焕亮, 王飞栋, 孔陵生, 丁阳 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司