沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。该化合物1或其盐的制备方法，包括如下步骤：溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物1或其盐；反应温度为-15℃~45℃；其中，所述还原剂为碱金属的硼氢化物。该化合物2的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应。本发明还公开了所述中间体化合物或其盐用于制备沙格列汀的用途。本发明沙格列汀中间体易于制备，操作简便，条件温和，陈本较低，对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。
【专利说明】沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002]沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl P印tidase4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4,可以升高内源性胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide, GIP)水平,从而起到调节血糖的作用。该药物的工艺研究具有重要意义。N-叔丁氧羰基_(3-羟基-1-金刚烷基)-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的关键中间体，参照文献Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-1V Inhibitor (Organic Process Research&Development2009, 13，1169 - 1176)可以制备得到沙格列汀，路线如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种沙格列汀中间体化合物I或其盐，或沙格列汀中间体化合物2 ；
2.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于:所述卤代苯基中，卤素为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于:当R1为乙基时，R2为氢。
4.如权利要求1所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐，或沙格列汀中间体化合物2，其特征在于:所述沙格列汀中间体化合物I的盐为其盐酸盐或其硫酸盐。
5.—种如权利要求f 4任一项所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其包括如下步骤:溶剂中，在还原剂和有机酸的作用下，将所述中间体化合物2进行还原反应，得到中间体化合物I或其盐即可；反应温度为_15°C~45°C ；
6.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:将中间体化合物2与溶剂混合得溶液，在_15~45°C下，加入还原剂后，再在此温度下与有机酸混合，进行还原反应即可；所述溶剂为乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯和丙酮中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述碱金属的硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述碱金属的硼氢化物的摩尔量为化合物2的0.6^8倍。
8.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述有机酸为醋酸和/或甲磺酸；所述有机酸的摩尔量为化合物2的f 30倍。
9.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述反应温度为-10°C~20°C。
10.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述还原反应结束后，还通过后处理过程进一步纯化产物；所述后处理过程包括如下步骤:除去反应体系的溶剂，在pH=8、下萃取，分出有机层，在25飞5 °C下，调节体系pH至3~4，保温20-30分钟后，冷却析晶过滤即可。
11.如权利要求5所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:①在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应，制得中间体化合物2即可；②将步骤①制得的中间体化合物2按照权利要求5所述的制备方法制备沙格列汀中间体化合物I或其盐；
12.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述中间体化合物2的制备方法包括如下步骤:在惰性气体的保护下，将化合物B与溶剂混合得溶液，再依次与化合物F、有机酸混合，升温至回流，进行反应即可。
13.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述中间体化合物2的制备方法中，所述溶剂为甲苯、苯、异丙醇和正庚烷中的一种或多种；所述有机酸为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸；所述有机酸的用量为0.5%~5%，百分数为相对于化合物B的重量百分数。
14.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述中间体化合物2的制备方法中，所述化合物B与化合物F的摩尔比为1: (1.0-2.0)。
15.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:所述制备中间体化合物2的反应温度为35°C~溶剂回流温度。
16.如权利要求11所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐的制备方法，其特征在于:I)在惰性气体的保护下，在氯化试剂的作用下，将3-羟基-1-金刚烷基酮酸与醇进行酯化反应，制得化合物B即可；2)将步骤I)制得的化合物B按照权利要求11的方法制备沙格列汀中间体化合物I或其盐；
17.一种沙格列汀中间体化合物2的制备方法，其包括如下步骤:在惰性气体的保护下，溶剂中，在有机酸的作用下，将化合物B与化合物F进行反应即可；
18.如权利要求4任一项所述的沙格列汀中间体化合物I或其盐，或沙格列汀中间体化合物2用于制备沙格列汀的用途。
【文档编号】C07D209/52GK103965065SQ201310039931
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2013年2月1日
【发明者】李春刚, 魏宝康, 郭璠, 王国平, 侯建, 李传刚, 孙一平 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司