一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法
【专利摘要】本发明涉及一种式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的制备方法，所述的方法通过下面路线制备，该发明操作简捷安全、成本低廉、污染小，适于大规模工业化生产；其中Y为离去基团，取自卤素、R7C(O)O酰氧基及R8S(O2)O磺酰氧基，其中R7取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R8取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。
【专利说明】一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷(13，25，31?，55)-3-[7-[(IR, 2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙胺基]-5-(硫丙基)_3H[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2- 二醇及其中间体的方法。
[0002]
技术背景
[0003]替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是一种环戍三唑吡唳类小分子抗凝血药物，由阿斯利康公司研发，能够可逆地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板凝聚具有明显的抑制作用。
[0004]有几篇专利已经报道了替卡格雷的制备。专利W02000034283发明了该化合物的制备方法，但是路线迂回，所用部分试剂昂贵，整体成本较高。专利W02010030224报道了改进制备方法，W02001092263、CN102311437及W02012086556发明了该化合物的一种新的制备工艺。然而，到目前为止，该化合物的合成途径还比较有限。
[0005]
【发明内容】
[0006]本发明旨在发明一种简便经济的方法制备替卡格雷，提出了一种新的合成方法，所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
[0007]该方法主要概括如下:
【权利要求】
1.一种制备式 I 替卡格雷(13，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H[1, 2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步骤: 通过使式V化合物与式XI化合物在碱作用下反应制备式IV化合物； 通过使式IV化合物还原制备式III化合物； 式III化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式II化合物； 式II化合物与式XII化合物或其盐在碱作用下反应制备替卡格雷即式I化合物； 反应式如下:
2.一种式V的化合物及一种通式VI的化合物:
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤I)或步骤4)所述的碱选自叔胺有机碱或无机碱，叔胺优选R9、R10、R11独立选自Cu烷基的R9Rw R11N叔胺或1，4- 二氮杂二环[2.2.2]辛烷或1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳_7_烯，进一步优选三乙胺、二异丙基乙基胺；无机碱优选碳酸钾或碳酸钠；反应选自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8醇的混合物中进行，C2-8醚选自四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇选自甲醇、乙醇、异丙醇醇类溶剂中反应，优选在四氢呋喃和甲醇反应；反应温度选自0-80°C，优选 20-40°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)中还原剂选自铁粉、锌粉或二氯化锡，酸选自醋酸、盐酸、硫酸或相应的铵盐，或者选自金属催化优选Pd、Pt负载在碳或氯化锂或硫酸钡或碳酸钙氢气还原；溶剂选自水或C1-8脂肪醇，C1-8脂肪醇优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中碱金属的亚硝酸盐选自亚硝酸锂、亚硝酸钠、亚硝酸钾及亚硝酸铵；环合反应选自醋酸或盐酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或醚溶剂，在-15_0°C温度下进行反应，醚优选四氢呋喃、二氧六环。
6.一种制备权利要求1中所述式V化合物的方法，其特征在于包含以下步骤: 通过式IX化合物与式X化合物在碱作用下于制备式VIII化合物； 通过使式VIII化合物经还原剂在酸作用下还原制备式VII化合物； 通过使VII化合物在酸性条件下脱除保护基团制备式VI化合物； 通过使式VI化合物脱除氨基的保护基团制备式V化合物；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤I)在N，N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚中进行，脂肪醚优选四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二乙醚及甲基叔丁基醚；使用脂肪醚溶剂时添加相转移催化剂，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选四丁基溴化铵；碱为金属强碱选自碱金属的氢化物或碱金属的烷基化物，其中碱金属的氢化物优选NaH、LiH或KH，碱金属的烷基化物优选丁基裡、八甲基二娃基胺基裡、八甲基二娃基胺基纳或TK甲基二娃基胺基钟。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤2)在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚以及两者的混合溶剂中反应，优选在甲醇、乙醇、异丙醇醇类溶剂中进行；还原剂选自四氢铝锂、硼烷、碱金属的硼氢化物或硼氢化物与酸还原体系，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾，其中酸选自质子酸或路易斯酸，优选为硫酸、三氟乙酸、三氟化硼及其络合物、氯化锂、氯化钙、氯化锌、氯化铝。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述步骤3)在水、C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚及它们的混合溶剂中，优选在甲醇或乙醇或异丙醇与水的混合溶液中进行；酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的步骤4)脱除氨基的保护基团是在C1-8脂肪醇溶剂中，金属催化 剂作用下进行反应，催化剂优选Pt、Pd和Ni ；Cl-8脂肪醇优选甲醇、乙醇或异丙醇。
【文档编号】C07D239/47GK103965196SQ201310043090
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月4日 优先权日:2013年2月4日
【发明者】熊志刚, 姜秀召, 黄鲁宁, 张席妮 申请人:上海科胜药物研发有限公司