一种替诺福韦前药及其在医药上的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种替诺福韦前药及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种如通式（I）所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，以及它们在制备治疗病毒感染性疾病特别是艾滋病（HIV）感染、乙型肝炎和乙肝病毒引起的疾病的药物中的应用，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
【专利说明】一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种替诺福韦前药或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，及其在医药上的应用。
【背景技术】
[0002]乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒，简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA (脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理PH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxilfumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，
用于治疗艾滋病感染和乙型肝炎。
[0003]
【权利要求】
1.一种如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述通式(I)所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。
3.根据权利要求1或2中所述的如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述异构体是互变异构体、顺反异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。
4.根据权利要求1所述的如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其选自:/
5.根据权利要求1所述的如通式(I)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其选自:
6.—种如式(Ial)所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，
7.—种药物组合物，其含有根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物与药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药学上可接受载体选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求7或8所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
【文档编号】C07F9/6561GK103665043SQ201310041647
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年2月1日 优先权日:2012年8月30日
【发明者】张富尧, 魏东 申请人:上海源力生物技术有限公司