专利名称：制备替诺福韦的新方法
技术领域：
本发明涉及一种抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦(Tenofovir，PMPA) 的制备方法。
背景技术：
替诺福韦⑴的化学名为00-{[2-(6-氨基-9!1-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基] 甲基}膦酸或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其结构式为 替诺福韦属于无环核苷膦酸类。由于其制备过程一般经过水解步骤，产物是以替 诺福韦一水合物(II)的形式提供 已有文献报道过的II的合成路线概括起来有三种，具体如下。合成路线1该路线先将D-(+)_乳酸异丁酯中的羟基用二氢吡喃(DHP)保护，然后用双(甲氧 基乙氧基)氢化铝将酯还原成醇III，该醇的对甲苯磺酸酯和腺嘌呤(Adenine)缩合后脱 保护基得中间体IV。将IV的羟基用三甲基氯硅烷(TMSCl)保护后再将氨基酰化保护，水 解脱掉羟基保护基后，在氢化钠作用下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯Va反应得到中间 体VI，将VI的氨基上的保护基脱掉，得到中间体VIIa。用三甲基溴硅烷(TMSBr)将VIIaR 变为相应膦酸三甲基硅酯类VIII，最后水解得II (参见，Holy A,Masojidkova Μ. ,Collect CzechChem Commun，1995,60 1196 1212)。以上合成路线如合成路线1所示。另外，文献 (Holy A, Dvorakova H, DeClerq Ε, et al.，US6653296B1，2003-11-25)对上述路线做了部 分改进省略了氨基的保护及脱保护，其余相同。该路线在还原制备III时用到特殊还原剂(即，双(甲氧基乙氧基)氢化铝)，另 外整个路线中多次用到保护及脱保护反应，合成路线较长，操作繁琐。
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合成路线1 合成路线2该路线从D_(+)_乳酸异丁酯到中间体III与合成路线1相应部分相同，之后该路 线将III中的醇羟基用苄基保护，并脱掉另一羟基上的保护基，得到IX。得到IX之后可以 经氯甲基化，接着进行Arbuzov反应，得到X (参见，Holy A, Dvorakova H,Masojidkova M.， CollectCzech Chem Commun,1995,60(8) :1390 1409)。也可以将IX成醇钠后与Va反应，得到X(参见，Holy A,Dvorakova H5DeClerq E， et al. , US6653296B1，2003-11-25)。X经催化氢化脱掉苄基，得到XIa，然后生成对甲苯磺 酸酯XIIa。腺嘌呤在氢化钠作用下，与XIIaK应，得到关键中间体VIIa，之后与合成路线1 相同。该路线在还原制备中间体III时用到特殊还原试剂，在制备中间体XIa时用到贵 金属催化剂；另外，整个合成路线中两次用到保护和脱保护反应，相对合成路线1虽有所缩 短，但仍显得较长。合成路线2 合成路线3该路线将(S)-脱水甘油醇还原成二醇，然后经酯交换得到(R)-碳酸丙烯酯；将 (R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应得手性醇中间体IV，将IV成醇锂后和对甲苯磺酰氧甲基膦 酸二乙酯Vb反应得到膦酸乙酯类VIIb,然后和三甲基氯硅烷(TMSCl)反应生成VIII，最后 水解得 II (参见，Munger J D, Rohloff J C, Schultze L M.，US5935946A1,1999-08-10)。 合成路线如合成路线3所示。该路线较为简短，但该文献(US5935946A1，1999-08-10)同时指出所得目的物的 光学纯度不高(R-型含量约90 94%)，经过手性富集处理可提高产物的光学纯度。但该 文献数据表明手性富集处理的收率很不稳定。合成路线3 为此，目前仍然需要有合成替诺福韦的新方法，以便克服现有方法存在的不足。
发明内容
本发明的目的是寻找一条能提高收率和保证产品纯度，并且操作简便、原料价廉易得的替诺福韦合成路线。
本发明人发现，以(R)一l，2一丙二醇为起始原料使用取代或未取代的三苯基氯甲烷进行端羟基然后与磺酰氧甲基膦酸二烷基酯类化合物缩合，再脱除端羟基保护基团后形成磺酸酯，使该磺酸酯与腺嘌呤缩合，完全亘J-PA实现本发明的上述目的。
发明扭述
本发明第一方面提供了
l、制备以下式II化合物的方法，
其包括以下步骤
使式 化合物与以下式X"工化合物反应
得到以下式XIV化合物
2)使式XIV化合物与MH表示的碱金属氢化物反应，得到醇钠化合物，然后使该醇钠化合物与式V所示化合物缩合，
得到以下式XV化合物 3)使式XV化合物在有机酸催化下水解，得到以下式XI化合物 4)使式XI化合物与式YSO2Cl表示的磺酰氯类化合物反应，得到相应的以下式XII
的磺酸酯类化合物
5)在无机碱存在下，使式XII化合物与腺嘌呤缩合，得到式VII化合物 6)使式VII化合物与式TMSX表示的三甲基卤硅烷反应，得到式VIII化合物 接着使式VIII化合物水解，得到式II化合物，其中R选自 甲基、乙基、正丙基、和异丙基；R1和R2 各自独立地选自H、和OCH3 ；M选自 Li、Na、禾口 K;M，选自 K、和 Cs;Y选自 CH3、苯基、和甲基苯基(优选对甲基苯基)；X 选自 Br、和 Cl。2、根据项目1的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中，在有机碱存在下 进行。3、根据项目2的方法，其中步骤1)中所述有机碱是选自以下的一种或多种三乙
胺、三丙胺、和三丁胺，优选三乙胺。4、根据项目2或3的方法，其中在步骤1)中i)所述的有机溶剂是选自以下的一 种或多种二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；和/或ii)所述的式XIII化合物为三苯
基氯甲烷。5、根据项目1至4任一项的方法，其中在步骤2)中i)所述的碱金属氢化物(MH) 可以是氢氢化锂、氢化钠、氢化钾，优选氢化钠；ii)所述的溶剂可以是四氢呋喃、或二氧六 环；和/或iii)所述的式V化合物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯。6、根据项目1至5任一项的方法，其中步骤3)中所述的有机酸可以是选自以下的 一种或多种甲酸、乙酸、丙酸，优选使用所述有机酸的水溶液，更优选使用乙酸的水溶液。7、根据项目1至6任一项的方法，所述步骤4)是在有机碱存在下在适宜的有机溶 剂中进行，其中步骤4)中i)所述有机碱可以是选自以下的一种或多种三乙胺、三丙胺、 三丁胺、和吡啶，优选三乙胺；ii)所述的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷；和/或iii)所述的式YSO2Cl表示的磺酰氯类化合物是甲 磺酰氯。8、根据项目1至7任一项的方法，其中在步骤5)中i)所述无机碱可以是选自以 下的一种或多种碳酸钾、和碳酸铯，优选碳酸钾；和/或ii)所述的有机溶剂可以是选自 以下的一种或多种二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基甲酰胺。9、根据项目1至8任一项的方法，其中在步骤6)中i)所述式VII化合物是在有 机溶剂中与式TMSX化合物反应转变为相应的式VIII化合物；ii)所述的TMSX化合物可以 是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，优选三甲基溴硅烷；和/或 iii)所述的式VIII化合物在含水有机溶剂中进行水解
本发明第二方面提供以上项目1至9任一项所述方法制备的以下式II化合物 发明详述根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中，在 有机碱存在下进行。在一个实施方案中，步骤1)中所述有机碱可以是选自以下的一种或多 种三乙胺、三丙胺、和三丁胺等，优选三乙胺。在一个实施方案中，步骤1)中所述的有机 溶剂可以是选自以下的一种或多种二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷等。在一个实施 方案中，步骤1)可以是在-30至40°C的范围内进行，优选在0至30°C的范围内进行；反应 时间可以为5 50小时，优选15 20小时。在步骤1)中，使用(取代)三苯基氯甲烷 XIII(优选三苯基氯甲烷，即礼和&均为H)为保护试剂对(R)_l，2-丙二醇的端位羟基进行
保护。在步骤ι)中，使用的有机碱可以作为有效的缚酸剂。通过步骤ι)可以使hra^ix
中的端羟基得到保护。根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤2)是在适宜的有机溶剂中进 行。在一个实施方案中，步骤2)中所述的碱金属氢化物(MH)可以是氢氢化锂、氢化钠、氢 化钾等，优选氢化钠。在一个实施方案中，步骤2)中所述的溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环 等。在一个实施方案中，步骤2)中使用氢化物处理的温度可以是在0°C至反应混合物回流 的温度范围内，优选是在a)0°C至室温和/或b)室温至反应混合物回流温度的范围内；反 应时间可以是1 8小时，优选2 5小时。以上氢化物处理过程可以使式XIV中的羟基(即
HO^V^中未受保护的羟基)形成醇钠化合物。在步骤2)中，可以使用U
与所得的醇钠化合物进行缩合反应，形成式XV化合物。在一个实施方案中，步骤2)中所用
的溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环等，即可以与用金属氢化物处理所用的溶剂相同。在一个
实施方案中，步骤2)中的反应温度可以根据取代基Y的不同而作适当的选择，例如，当Y为
甲基时反应温度可以为30 70°C (优选可以为45 55°C)；当Y为苯基或甲苯基(例如
对甲基苯基)时反应温度可以为15 40°C (优选可以为25 35°C)。在一个实施方案
中，步骤2)中所述的式V化合物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯。 根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤3)是在有机酸的水溶液中进
行，由此使用该有机酸催化使式XV水解而脱去保护基，得到式XI化合物。在一个实施方案
中，步骤3)中所述的有机酸可以是选自以下的一种或多种甲酸、乙酸、丙酸等，优选乙酸。
所述的有机酸水溶液可以是10 98% (优选75 85% )的有机酸水溶液。反应温度可
以是20 100°C，反应时间可以是5分钟 2小时(例如10分钟 1小时，例如15 25
分钟)。一般而言，反应温度和时间等因素可因取代基R1和R2的不同而可以作适当的选择，例如，对于R1 = R2 = H，优选的反应温度可以是80 90°C ；对于R1 = H, R2 = OCH3,优选反 应温度可以是50 60°C ；对于R1 = R2 = OCH3,优选反应温度可以是40 50°C。根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤4)是在有机碱存在下在适宜 的有机溶剂中进行。在一个实施方案中，步骤4)中所述有机碱可以是选自以下的一种或多 种三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶等，优选三乙胺。在一个实施方案中，步骤4)中所述的 有机溶剂可以是选自以下的一种或多种二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷等。在一个 实施方案中，步骤4)可以是在-20至50°C的范围内进行，优选在0至40°C的范围内进行； 反应时间可以为10 30小时，优选10 20小时。在步骤4)中，使式XI化合物与磺酰氯 类化合物缩合，生成相应的式XII的磺酸酯化合物。在步骤4)中，所用的有机碱可以作为 有效的缚酸剂。根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤5)是在无机碱存在下在适宜 的有机溶剂中进行。在一个实施方案中，步骤5)中所述无机碱可以是选自以下的一种或多 种碳酸钾、和碳酸铯等，优选碳酸钾。在一个实施方案中，步骤5)中所述的有机溶剂可以 是选自以下的一种或多种二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基甲酰胺。在一个实施 方案中，步骤5)可以是在70至150°C的范围内进行，优选在85至100°C的范围内进行；反 应时间可以为2 8小时，优选4 6小时。在步骤5)中，使式XII的磺酸酯化合物与腺 嘌呤缩合，生成相应的式VII化合物。在步骤5)中，所用的无机碱可以作为有效的缚酸剂。本发明第一方面所述方法的步骤6)是，先使具有膦酸烷基酯结构的式VII化合物 在有机溶剂(优选不含水的有机溶剂)中与式TMSX表示的三甲基卤硅烷反应使式VII化 合物转变为相应的式VIII膦酸三甲基硅酯类化合物，反应完全后除去溶剂；然后向反应物 中加水使式VIII化合物水解。根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述步骤6)中在 与TMSX反应时所用的有机溶剂可以是乙腈，反应温度可以为10至40°C，优选10至30°C，反 应时间可以是10 48小时，优选15 30小时。根据本发明第一方面任一项的方法，其中 所述步骤6)中的水解过程可以是在含水有机溶剂中进行，例如在含水的丙酮中进行，反应 温度可以为10至40°C，优选10至30°C，反应时间可以是2 25小时，优选5 20小时。 在一个实施方案中，步骤6)中所述的式TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、 三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，优选三甲基溴硅烷。本发明第二方面提供了一种式II化合物，其由本发明第一方面任一项所述的方 法制得。在本发明的上下文中，提及式II化合物以及在合成式II化合物的过程中使用
的某些原料或中间体例如式化合物时，这些化合物中涉及一个手性碳原子，其
中的键“
”表示指向书写纸张平面的下方，即与键“
·”表示相反的方向；例如式
化合物和式化合物分别表示的是(R)_l，2-丙二醇和(S)-l，2-丙二 OHOH 本发明以(R)-l，2_丙二醇为起始原料，用(取代)三苯基氯甲烷对其端位羟基 进行保护，另一羟基成醇钠，然后与磺酰氧甲基膦酸二烷基酯类V缩合得到中间体XV，在有 机酸水溶液中将XV脱去端位羟基保护基得XI，中间体XI的磺酸酯XII和腺嘌呤缩合生成VII，之后和文献路线基本相同。本发明第一方面所述方法的一个示例性的合成路线如合成 路线4所示。合成路线4 本发明具有如下优点(1)本发明和文献报道的合成路线1和合成路线2相比减少了保护及脱保护反应 次数，合成路线相对简短，操作简便；和文献报道的合成路线3相比避免了其收率不稳定的 手性富集操作。(2)本发明避免了文献中使用的昂贵及特殊试剂，原料价廉易得，有利于大规模生产。
具体实施例方式
下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间
13体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发 明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。实施例1 (R)-I-三苯甲氧基-2-丙醇(式XIV, R1 = R, = H)的制备向烧瓶中加入(R)-1，2-丙二醇(24.0g，0. 315moL)、N，N-二甲氨基吡啶(0. 25g, 2. OOmmoL)、二氯甲烷(350mL)和TEA (46. Og, 0. 45moL)，冰水浴冷却，磁力搅拌。分批加入三 苯基氯甲烷(88. 7g，0. 315moL)，约1小时加完。反应1. 5小时后，移除冰水浴，然后使温度 升至室温后，再在室温下反应约15小时(TLC检测，至三苯基氯甲烷消失为止)。加入蒸馏 水(IOOmL)以溶解反应生成的三乙胺盐酸盐，转入分液漏斗分层，油相依次用5%碳酸氢钠 溶液(2X100mL)、蒸馏水(IOOmL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余 物为浅橙色透明油状物，重96. 6g，粗品收率约95% (以(R)-l，2-丙二醇计)。粗品下步直 接使用(粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶后可得到白色晶体，mp 78 80°C )。实施例2:(R)-「(2_三苯甲氧某-1-甲某乙氧某)甲某1 _酸二异丙酯(式XV， R1 = R, = H)的制备向烧瓶中加入实施例1所得产物粗品(96. 6g，约0. 30moL)、无水THF(500mL)，磁 力搅拌，冰水浴冷却。分批加入氢化钠(70%油粉剂，11.3g，0. 33moL)，约40min加完。0.5 小时后移除冰水浴，再使温度升至室温后反应约2小时，再加热微回流3小时左右，至反应 液面基本无气沫产生。降温至5°C以下，通过恒压漏斗滴加式Va化合物(对甲苯磺酰氧甲 基膦酸二异丙酯，其中Y为对甲苯基，R为异丙基，106. 2g，0. 30moL)的无水THF (200mL)溶 液，约0. 5小时加完，1小时后移除冰水浴，再使温度升至室温后反应约30小时(TLC检测， 至式Va化合物消失为止)。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯(250mL)和蒸馏 水(200mL)，搅拌至残余固体物溶解。转入分液漏斗分层，水相再用乙酸乙酯(2X70mL)萃 取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液在减压下旋转蒸发除去溶剂，残余物经柱 层析精制(柱层析条件硅胶200 300目；洗脱剂V V^m= 10 1到5 1)， 精制后得到黄色透明油状物，重90. 6g，收率60. 8%。1H-NMR (DMS0-d6, 400ΜΗΖ) δ Η 7. 22-7. 48 (m, 15Η, Ph)，4. 51-4. 67 (m, 2H, 2 X POCHCH3)，3. 62-3. 88 (m, 3H, TrOCH2CH)，2. 99 (dd, J = 5. 9HZ, 9. 8HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)， 2. 92 (dd, J = 3. 9ΗΖ，9· 8ΗΖ, 1Η, 1/2 X OCH2P)，1. 12-1. 28 (m, 12H, 4 X POCHCH3)，1. 07 (d, J = 6. 2HZ, 3H, TrOCH2CHCH3)。实施例3:(R)-「(2_羟基-1-甲基乙氧基)甲基1膦酸二异丙酯(XI，R=iPr)的 制备向烧瓶中加入实施例2所得产物(90. 6g，0. 182mol)和80%乙酸溶液(380mL)，搅 拌使成均一溶液，置于85°C油浴中加热搅拌反应20分钟，冰水浴冷却过夜，使副产物三苯 基甲醇充分析出。过滤，滤饼用80%乙酸溶液(3X15mL)洗涤，合并滤液，减压下旋转蒸发 除去乙酸和水，残余物加入乙酸乙酯(250mL)，用饱和盐水(2X50mL)洗涤，相分离，得到有 机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下旋转蒸发除去溶剂，残余物经柱层析精制(柱层析条件硅胶200 300目；洗脱剂鴨Vw= 50 1到10 1)，精制后得到淡 黄色透明油状产物，重24. lg，收率52. 1%。实施例4: (R)-U-甲某-2-「(1-甲磺酰氧某)乙氧某1甲某酸二异丙酯(XII， Y = CH,, R = iPr)的制备向烧瓶中加入实施例3所得产物XIa(22.9g，90mmol)、二氯甲烷(150mL)和三乙胺 (18.4g，180mmOl)，磁力搅拌，冰水浴冷却。通过恒压漏斗滴加甲磺酰氯(Y为甲基，12. 6g， 0. 108mol)，约1小时加完，半小时后移除冰水浴，再使温度升至室温后反应过夜(TLC检测， 至化合物XIjg失为止)。加入蒸馏水(70mL)，使反应生成的三乙胺盐酸盐溶解，转入分液 漏斗分层，水相再用二氯甲烷(70mL)萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压下旋转蒸发除去溶剂，残余物经柱层析精制(柱层析条件硅胶200-300目；洗脱剂V二 氯甲烧Vw= 60 1到20 1)，精制后得到浅橙色透明油状产物，重27. lg，收率90. 5% (以XI计)。 1H-WR (CDCl3,400ΜΗΖ) δ Η 4. 72-4. 78 (m, 2H, 2 X POCHCH3)，4. 24 (dd, J = 3. 5HZ, 11. IHz, 1H, 1/2 X MsOCH2CH)，4· 18(dd，J = 6· 2HZ, 11. 2HZ, 1H, 1/2 XMsOCH2CH)，3. 73-3. 90 (m, 3H, MsOCH2CH, OCH2P)，3. 09 (s，3H，CH3SO3)，1. 33-1. 37 (m，12H，4 X POCHCH3)，1. 24 (d，J = 6. 4HZ，3H，MsOCH2CHCH3)。实施例5:(幻-{「2-(6-氡某-冊-口票呤-9-某)-1-甲某乙氧某1甲某1 _酸双异 丙基酯(VII，R= iPr)的制备向烧瓶中加入实施例4所得产物(16. 6g，50. OmmoL)、二甲基甲酰胺(180mL)、腺嘌 呤(8. 27g，60. OmmoL)和无水碳酸钾(21.0g，0. 150moL)，磁力搅拌，于95°C油浴中加热反应 5. 5小时，降至室温后过滤，滤饼用二甲基甲酰胺(2X30mL)洗涤，合并滤液，减压下旋转蒸 发掉溶剂。残余物冷却后加入乙酸乙酯(250mL)和饱和盐水(IOOmL)搅拌溶解，转入分液 漏斗分层，有机层用饱和盐水(2X50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下旋转蒸 发掉溶剂，残余物经柱层析提纯(柱层析条件硅胶200 300目；洗脱剂Vw = 20 1)，得到白色晶体 11. 34g，收率 61. ;mp :108 109°C。实施例6 :(R)-{T2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-甲基乙氧基1甲基丨膦酸一水 合物(II)的制备向烧瓶中加入实施例5所得的式VII化合物(0.612g，1.65mmOL)、无水乙腈 (6mL)、三甲基溴硅烷(1. 32mL，9. 90mmoL)，磁力搅拌，室温反应约20小时。将反应物料减压 蒸去溶剂等挥发性物质，残余物加水(2. ImL)搅拌0. 5小时，加入丙酮(15mL)，搅拌10小时 后抽滤，依次用3X2mL丙酮、3X3mL乙醚洗涤，干燥后溶于90°C水(38mL)中。停止加热后 加入等体积的乙醇。降温到室温，抽滤，滤饼在50°C下真空干燥20小时，得到白色粉末产 物，收率91.1% (以式VII化合物计)；mp:275°C (dec·)。1H-NMR (Na0D+D20, 400ΜΗΖ) δ H -J. 92 (s, 1H，2_H) ,7. 79 (s, 1H，8_H) ,4. 02 (dd, J = 3. 9HZ, 14. 6HZ, 1H, 1/2 X NCH2CH), 3. 89 (dd, J = 5. 6HZ，14. 6HZ，1H，1/2 X NCH2CH)， 3. 60-3. 66 (m, 1H, NCH2CH)，3. 20 (dd, J = 9. 2HZ, 12. 4HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)，3. 10 (dd, J = 9. 2HZ, 12. 3HZ, 1H, 1/2 X OCH2P)，0. 76 (d, J = 6. 4HZ, 3H, NCH2CHCH3)。实施方案的其它变换型式以上实施例1至实施例6以三苯基氯甲烷作为起始物制备式II化合物。根据本发明的教导，还可以容易地以其它的式XIII化合物进行反应。例如，发明人发现，分别以(R1为氢、R2为甲氧基)和(R1为甲氧基、R2为甲氧基) 表示的式XIII化合物作为起始物质时，除了该起始物较贵以外，在步骤1至步骤6中的反 应所采用的试剂、反应温度、反应时间、产率等均与实施例1至实施例6基本上相同。发明人还发现，在步骤2中选用本发明所述的其它金属氢化物均可以顺利的实现 本发明的目的。另外，在步骤2)中，对于反应物式V，其中使用不同的Y取代基所需要的反应条件 可以根据需要作适当调整(这也是为了使反应更为有效，但这些调整并无实质性的改变， 例如本发明上文所述)外，对反应产率并无实质影响。式YSO2Cl化合物中对取代基Y的不 同取值与上述情况基本相同。发明人还发现，式V化合物中的基团R在不同取值的情况下， 对反应产率无明显影响。发明人还发现，步骤3)中所用的有机酸、步骤5)所用的碱金属碳酸盐以及步骤6) 使用的TMSX在不同的取值情况下，在本发明的反应条件下，反应产率与实施例1至实施例 6的产率基本上相同。因此，申请本发明未在实施例部分详述合成式II化合物的其它可选条件，但是本 领域技术人员完全可以根据本发明的上述方法和精神而容易地实现本发明。
权利要求
制备以下式II化合物的方法，其包括以下步骤1)使式化合物与以下式XIII化合物反应得到以下式XIV化合物2)使式XIV化合物与MH表示的碱金属氢化物反应，得到醇钠化合物，然后使该醇钠化合物与式V所示化合物缩合，得到以下式XV化合物3)使式XV化合物在有机酸催化下水解，得到以下式XI化合物4)使式XI化合物与式YSO2Cl表示的磺酰氯类化合物反应，得到相应的以下式XII的磺酸酯类化合物5)在无机碱存在下，使式XII化合物与腺嘌呤缩合，得到式VII化合物6)使式VII化合物与式TMSX表示的三甲基卤硅烷反应，得到式VIII化合物接着使式VIII化合物水解，得到式II化合物，其中R选自 甲基、乙基、正丙基、和异丙基；R1和R2 各自独立地选自H、和OCH3；M选自 Li、Na、和K；M’选自K、和Cs；Y选自 CH3、苯基、和甲基苯基(优选对甲基苯基)；X选自 Br、和Cl。F2009101435245C0000011.tif,F2009101435245C0000012.tif,F2009101435245C0000013.tif,F2009101435245C0000014.tif,F2009101435245C0000015.tif,F2009101435245C0000021.tif,F2009101435245C0000022.tif,F2009101435245C0000023.tif,F2009101435245C0000024.tif,F2009101435245C0000031.tif
2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中，在有机碱存在下 进行。
3.根据权利要求2的方法，其中步骤1)中所述有机碱是选自以下的一种或多种三乙 胺、三丙胺、和三丁胺，优选三乙胺。
4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于在步骤1)中i)所述的有机溶剂是选自以下的一种或多种二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷； 和/或ii)所述的式XIII化合物为三苯基氯甲烷。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于在步骤2)中i)所述的碱金属氢化物(MH)可以是氢氢化锂、氢化钠、氢化钾，优选氢化钠； )所述的溶剂可以是四氢呋喃、或二氧六环；和/或iii)所述的式V化合物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤3)中所述的有机酸可以是选自以下的 一种或多种甲酸、乙酸、丙酸，优选使用所述有机酸的水溶液，更优选使用乙酸的水溶液。
7.根据权利要求1至6任一项的方法，所述步骤4)是在有机碱存在下在适宜的有机溶 剂中进行，其特征在于在步骤4)中i)所述有机碱可以是选自以下的一种或多种三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶，优选 三乙胺； )所述的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二 氯乙烷；和/或iii)所述的式YSO2Cl表示的磺酰氯类化合物是甲磺酰氯。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其特征在于在步骤5)中i)所述无机碱可以是选自以下的一种或多种碳酸钾、和碳酸铯，优选碳酸钾；和/或 )所述的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优 选二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其特征在于在步骤6)中i)所述式VII化合物是在有机溶剂中与式TMSX化合物反应转变为相应的式VIII化合物； )所述的TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘 硅烷，优选三甲基溴硅烷；和/或iii)所述的式VIII化合物在含水有机溶剂中进行水解
10.权利要求1至9任一项所述方法制备的以下式II化合物
全文摘要
本发明涉及制备替诺福韦的新方法。具体地说，本发明涉及制备抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦特别是其一水合物的方法，该方法采用(取代)三苯基氯甲烷XIII对(R)-1，2-丙二醇的端位羟基保护，然后和磺酰氧甲基膦酸二烷基酯类V缩合得到XV，在有机酸水溶液中水解脱去XV端位羟基的保护基得中间体XI；将中间体XI的磺酸酯XII和腺嘌呤缩合得到中间体VII，然后用三甲基溴硅烷(TMSBr)将VII转变为相应膦酸三甲基硅酯类VIII，最后水解得目的物。本发明阐述的工艺路线简短，操作简便，原料价廉易得，有利于大规模生产。
文档编号C07F9/6561GK101906119SQ20091014352
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月3日 优先权日2009年6月3日
发明者仲伯华, 何新华, 刘河, 朱红元, 陈兰福 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所