专利名称：一种吡咯基丙烯酰胺类化合物及其在舒尼替尼合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种舒尼替尼的前体化合物一吡咯基丙烯酰胺类化合物，该化 合物的制备方法，以及一种用该化合物制备舒尼替尼的新方法。
背景技术：
舒尼替尼(simitinib，I)是一种具有高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，化学 名称为N- [2- ( 二乙胺基)乙基]-5- [ (Z) -5-氟-1，2- 二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲 基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺，化学结构如式⑴所示 WO 01/45689、US 6，316，429、US 7，119，209、WO 01/60814 等禾口 J.Med· Chem. 2003 1116-1119> Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005 4380-4384> J. Org. Chem.，2003 =6447-6450等报导了舒尼替尼的合成方法。以上舒尼替尼的合成方法，都是以5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)为原料， 与2，4_ 二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-羧酸衍生物㈧或其类似物通过缩合反应 (Knoevenagel缩合)，再经必要的转化得到，反应过程如反应式(1)所示反应式(1) 上述反应式中，5-氟-1，3_ 二氢吲哚-2-酮(II)制备方法，根据现有技术如 J. Chem. Educ. 1993，70 (4) :332、Pharmazie, 1958,23 :1858_1861、WO 2001060814 所述，需 要使用大量危险性的水合胼(NH2NH2.H20)等原料，制备过程的废酸及生成的深色副产物后 处理困难，环境污染大。反应过程如反应式(2)所示反应式(2) 特别地，反应式⑵所述反应过程中，水合胼还原反应(WolfT-Kishner反应)需 用过量甚至大大过量的水合胼以提高反应收率，生产过程中存在很大的危险性。所以，研究 新的舒尼替尼的合成方法，避免使用5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)为原料，从根本上克 服生产过程中的危险性是必要和有意义的。
发明内容
本发明的目的是提供了一种舒尼替尼前体的前体化合物——吡咯基丙烯酰胺类 化合物。本发明的另一目的是提供了该吡咯基丙烯酰胺类化合物的制备方法，该化合物在 制备舒尼替尼中的用途。本发明的另一目的是提供一种新颖的制备舒尼替尼的方法。本发明所述的吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物，化学名称为N-[2_( 二乙胺基)乙 基]-5- [- (E) -2- (4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲 酰胺，结构如式(III)所示 上述(III)式结构中的X为卤族元素Cl、Br或I。本发明中，吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物(III)的制备，可以由相应的 [(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)_甲基]_膦酸二乙酯(IV)与N- (2- 二乙胺基乙基)-2， 4- 二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-甲酰胺(V)通过Homer-Emmons-Wittig反应(HEW反 应)缩合得到，反应过程如反应式(3)所示反应式(3) 上述反应式(3)中的X为卤族元素Cl、Br或I ;R为甲基或乙基。上述Horner-Emmons-Wittig反应通常在一种极性非质子溶剂中，碱性条件下进 行。具体地讲，化合物(IV)、化合物(V)与溶剂的混合物中，加入碱后，搅拌反应液来完成 的。反应中使用的极性非质子溶剂的例子是醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4_ 二氧六环；腈溶 剂，例如乙腈；以及酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。反应溶剂优 选是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。反应所用的碱的例子为三级胺，例如1，8_ 二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；以及碱 金属碳酸盐，如碳酸铯、碳酸钾。反应优选的碱是氢氧化锂或氢氧化钾。上述反应的反应温度可以在相当宽泛的范围内，精确的温度对本反应并不重要， 一般为o°c至溶剂的回流温度。根据本发明，上述反应结束后，无需进一步结晶纯化得到化合物(III)的纯品。反 应所得粗产物即可用于下步反应以制备舒尼替尼。具体地讲，上述Horner-Emmons-Wittig 反应完成后，反应液过滤浓缩后所得的残余物可直接用于舒尼替尼的合成。此外，该残余物 也可进一步处理，例如，加入水，用有机溶剂提取，除去水溶性物质后，合并有机相后，干燥 脱溶，再用于舒尼替尼的合成。上述制备过程所述的化合物(IV)，可以参照相关的文献，如Org. Biomol. Chem. 2004,2 =3427-3431类似的方法，由相应的4-氟-2-卤代-苯胺(VI)与氯乙酰氯缩 合得到中间体(VII)，然后再与亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯反应得到。反应过程如反应式 ⑷所示反应式(4) 同样地，上述反应式⑷中的X为卤族元素Cl、Br或I ;R为甲基或乙基。上述制备过程所说的化合物(V)，可以通过本领域公知的那些方法，例如，中国医 药工业杂志 2007,38 :539-541、0rg. Prep. Proced. Int. 1981，13 :97_102 制备。根据本发明，上述形式的吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物(III)，可以通过分子内 的环合反应，制备药用化合物——舒尼替尼，反应过程如反应式(5)所示反应式(5) 其中，X 为 Cl、Br 或 I1
上述环合反应是一种分子内的Heck偶联反应。具体地讲，吡咯基丙烯酰胺类化合 物(III)在Heck偶联反应所允许的催化剂和弱碱存在的条件下进行的化合反应。虽然本 领域熟练技术人员知道该反应可在多种过渡金属催化剂存在下进行，本发明推荐使用的催 化剂是钯类化合物。可作为优选的钯类化合物包括氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化 钯(II)、醋酸钯-三苯基膦等。 此反应中的碱选自脂肪族三级胺，如1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]十一碳_7_烯、三 乙胺；碱金属碳酸盐如碳酸铯、碳酸钾。上述反应通常优选在一种极性非质子溶剂中进行。适宜的溶剂有醚类，如四氢呋 喃、1，4_ 二氧六环；腈类，如乙腈；以及酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。反应溶 剂优选为腈类、酰胺类。反应温度与所选溶剂和碱有关，选择不同的溶剂、碱，反应温度不同，优选的温度 35°C 至 120°C。根据本发明，其特征在于，上述舒尼替尼的制备过程中，分子内的Heck偶联反应 所用的原料还可以用反应式(3)所述反应液直接进行。具体的讲，反应式(3)所述反应完 成后，反应液经简单的过滤、浓缩等操作后，即可由所得浓缩物在上述Heck偶联条件下进 行反应制备舒尼替尼，而无需通过结晶、干燥等复杂工序得到化合物(III)的纯品，有利于 工业化生产。采用本发明的上述的吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物(III)制备舒尼替尼时， 与已知文献所报导的相关制备方法相比，一个显著的优点是避免使用5-氟-1，3-二氢吲 哚-2-酮(II)为原料，从而避免了相关生产过程中需要的危险性的水合胼等原料，解决了 制备过程大量的废酸及生成的深色副产物后处理问题。本发明的另一个优点是，一步环合 构建舒尼替尼的吲哚酮结构，避免了 5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)合成过程中的产生 的吲哚酮类副产物，而这些副产物是较难处理，并影响中间体的纯度的，最终影响最终产 物——舒尼替尼的纯度。根据上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，按照本领域的普通 技术知识和惯用手段，对上述的内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。下面通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。HPLC的测试条件 色谱柱Prodigy (Phenomenex) 5 μ m C-18 column, 4. 6 X 250mm ；流动相CH3CN/Me0H/20mM，pH6. 7KHP(V(体积比 3 1 1)；流速1· 5mL/min ；检测器紫外检测器，波长240nm。
具体实施例方式实例1. 2-氯-N- (4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺(VII-A) 在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌浆的250mL四口瓶中，加入 4-氟-2-碘-苯胺(15. Og, 0. 63mol)，二异丙基乙胺(8. 4g，0. 65mol)，以及二氯甲烷 (IOOmL)，搅拌溶解，降温。在-10 0°C下，滴加氯乙酰氯(7. 3g,0. 64mol)的二氯甲烷 (30mL)溶液，加毕，自然升温并于室温反应至原料完全转化。依次用2X80mL饱和盐水 和SOmL去离子水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压脱去二氯甲烷。残余物用 乙醇重结晶，真空干燥后，得淡黄色片状结晶18. lg，收率91.8%。熔点106. 6-107. 7°C ； C8H6ClFINO, ESI-MS m/z [M-H]"312. 32 ；1H NMR(CDCl3, 400MHz) □ 8. 62 (br, 1H),
8.18-8. 146 (m, 1H)，7. 55-7. 53 (m, 1H)，7. 13-7. 09 (m, 1H)，4. 23 (s, 2H) ppm ； 13C NMR (CDCl3, 100MHz) □ 164. 1，160. 3(d，JC_F = 248. 4Hz)，133. 9，125. 9(d，JC_F = 24. 8Hz)，122. 7(d，JC_F =7. 9Hz)，116. 2(d, JC_F = 21. 7Hz) ,89. 6(d, JC_F = 8. 2Hz) ,43. Ippm0实例2. [(4-氟-2-碘代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二乙酯(IV-A)的制备 在装有回流冷凝管，温度计，氮气导入管的IOOmL三口瓶中，依次加入 2-氯-N-(4-氟-2-碘-苯基)-乙酰胺(VII-A) (11. lg，35. 4mmol)、亚磷酸三乙酯(6. Ig, 36. 5mmol)。氮气保护下，于130 140°C下搅拌反应16小时左右，TLC显示原料基本消 失。冷却后，所得的反应物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后，得白色针状结晶13.6g收率 92.6%。熔点89· 1-90. 6 °C ； C12H16FINO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 416.04 ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) □ 9. 51 (s, 1H) , 7. 78-7. 75 (m, 1Η)，7. 47-7. 43 (m, 1Η)，7. 30-7. 25 (m, 1H)， 4. 13-4. 05(m,4H) ,3. 20 (d, J = 21Hz,2H), 1. 25 (t, J = 8. 0Hz,3H)ppm ； 13C NMR(1 OOMHz, DMS0-d6) □ 164. 0，160. 8 (d, JC_F = 246Hz)，136. 5 (d, JC_F = 5. 7Hz)，128. 1 (d, JC_F = 8. 4Hz)， 125. 9 (d, JC_F = 24. 1Hz), 116. 1 (d, JC_F = 22Hz)，96. 0 (d，JC_F = 8. 1Hz) ,62. 3(d, JC_P =
9.1Hz)，36. 1,34. 7，16. 8，16. 7ppm。实例3. [(4-氟-2-溴代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二乙酯(IV-B)的制备 根据实例2的方法，以2-氯-N-(4-氟_2_溴-苯基)-乙酰胺为原料制备目标化 合物(IV-B)，收率 93. 6%。熔点:112-114°C ；C12H16BrFNO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 369.04 ； 1H NMR (400MHz, CDCl3) □ = 9· 96 (br，1H)，7· 70-7. 68 (m，1H)，7· 36-7. 32 (m，1H)，6· 85 (t， J = 8. 4Hz，1Η)，4. 28-4. 20(m，4H)，3. 08(d，J = 21. 8Hz，2Η)，1. 41 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(100MHz，CDCl3) □= 162. 2(d，JC_P = 4. 7Hz)，155. 5(d，JC_F = 242. 8Hz)，135. 3(d，JC_F =3. OHz)，123. 9，119. 5 (d，JC_F = 6. 7Hz)，116. 0(d，JC_F = 23. 1Hz)，108. 6(d，JC_F = 21. 7Hz)， 63. 3 (d, JC_P = 6. 7Hz)，37. O (d, JC_P = 128. 9Hz)，16. 4 (d, JC_P = 6. 1Hz)。实例4. [(4-氟-2-氯代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二乙酯(IV-C)的制备 根据实例2的方法，以2-氯-N-(4-氟_2_氯-苯基)-乙酰胺为原料制备目标 化合物(IV-C)，收率 95. 6%。熔点:102-104°C ；C12H16ClFNO4P, ESI-MS m/z :[M+H]+ 324.6 ； 1H NMR (400MHz, CDCl3) □ = 9· 94 (br，1H)，7· 58—7. 56 (m，1H)，7· 28—7. 24 (m，1H)，6· 87 (t， J = 8. 8Hz，1Η)，4. 27-4. 20(m，4H)，3. 07(d，J = 21. 7Hz，2Η)，1. 41 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η) ； 13C 匪R(100MHz，CDCl3) □= 162. 3(d，JC_P = 4. 7Hz)，155. 5(d，JC_F = 244. 1Hz)，135. 0(d，JC_F = 3. 2Hz)，121. 2，120. 8 (d, JC_F = 23. 2Hz) 118. 7(d, JC_F = 6. 7Hz)，116. 1 (d, JC_F = 21. 8Hz)， 63. 3 (d, JC_P = 6. 6Hz)，37. O (d, JC_P = 128. 9Hz)，16. 4 (d, JC_P = 6. 2Hz)。实例5. N-[2-(二乙胺基)乙基]-5_[-(E)-2-(4-氟-2-碘代-苯氨基甲酰基)_乙 烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-A)的制备 在装有回流冷凝管，温度计，氮气导入管的250mL三口瓶中，依次加入 [(4-氟-2-碘代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯(IV-A) (25. Og,60. 2mmol), N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-甲酰胺(V)(参考Org. Prep. Proced. Int. 1981，13 :97_102 制备)(16. Og,60. 2mmol)、氢氧化锂(2. 2g，90. 3mmol)以及 二甲基甲酰胺(100mL)。氮气保护下，于100°C搅拌反应10小时左右，TLC显示原料基本消 失。减压回收溶剂二甲基甲酰胺，残余物加入二氯甲烷300mL溶解后，依次用饱和食盐水 (2X IOOmL)、去离子水(IOOmL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得油状物 32. lg，该油状物可直接用于下步合成。该油状物用乙腈重结晶，真空干燥后，得淡黄色片状 结晶 24. lg，收率 76. 1% ο 熔点68. 6-70. 6°C ；C22H28FIN4O2，ESI-MS m/z :[M+H]+ 527. 40 ； 1H NMR (DMS0-d6，400MHz) □ 11. 31 (s，1H)，9· 28 (s，1H)，7· 78—7. 76 (m，1H)，7· 53—7. 51 (m， 1Η)，7. 46 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，7. 30-7. 26 (m, 1H)，7. 17-7. 14 (m, 1H)，6. 36 (d, J = 15. 6Hz, 1H)，3. 28-3. 23 (m, 2H)，2. 54-2. 47 (m, 6H)，2. 34 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H) ,0. 97 (t, J = 7. 08，6H) ppm ；13C NMR(DMS0-d6,100MHz) □ 165. 5，160. 8，158. 3，137. 3，134. 3，129. 3，128. 6，125. 7， 125. 4，123. 3，119. 1，116. 0，115. 8，113. 3,52. 2,47. 0,37. 3，13. 1，12. 4，11. Oppm0实例6. N- [2- (二乙胺基)乙基]-5- [- (E) _2_ (4_氟_2_溴代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-B)的制备
根据实施例5的方法，以[(4_氟-2-溴代_苯氨基甲酰基)_甲基]_膦酸二乙酯 (IV-B) (24. Og, 65. 2mmol)为原料，得油状物 31. Ig (化合物 III-B 的 HPLC 纯度 94. 1%)，该 油状物可直接用于下步合成。乙腈重结晶得标化合物(III-B) 25. 4g，收率81.3%。淡黄色 片状晶体，熔点119-123°C ；C22H28BrFN4O2, ESI-MS m/z [M+H]+ 480.51。1H NMR(DMS0_d6， 400MHz) □ = 8. 09-8. 07 (m, 1H)，7. 58-7. 54 (m, 2H)，7. 15 (t，J = 8. 7Hz, 1H)，6. 25 (d, J = 15. 5Hz, 1H)，4· 90(br,2H) ,3. 46 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，2· 69 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，2· 64 (q, J = 7. 2Hz，4H)，2. 39(s，3H)，2. 28(s，3H)，1. 09(t，J = 7. 2Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，d6_DMS0) □ =167. 7，166. 6，156. 4 (d, JC_F = 241. 2Hz)，136. 3 (d, JC_F = 3. 1Hz)，135. 0，129. 5，124. 3， 124. 0，117. 8，120. 4(d, JC_F = 6. 6Hz)，116. 0，(d, JC_F = 23. 3Hz)，111. 8，108. 0(d, JC_F = 21. 7Hz)，51. 4,46. 7,36. 5，11. 4，10. 3,9. 3。实例7. N- [2- (二乙胺基)乙基]-5- [- (E) _2_ (4_氟_2_氯代-苯氨基甲酰基)-乙 烯基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-C)的制备
根据实施例5的方法，以[(4-氟-2-溴代-苯氨基甲酰基)_甲基]_膦酸二乙酯 (IV-C) (21. Ig,65. 2mmol)为原料，制备目标化合物(III-C)。淡黄色固体，熔点116_122°C; C22H28ClFN4O2, ESI-MS m/z: [M+H]+ 435.81。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) □ = 7. 91-7. 88 (m， 1H) ,7. 56 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 7. 48-7. 44 (m, 1H), 7. 15 (t, J = 8. 9Hz, 1H) ,6. 18 (d, J = 15. 5Hz，lH)，4.91(br，2H)，3. 44 (t, J = 7. 0Hz，2H)，2. 67 (t, J = 7. 0Hz，2H)，2. 62 (q, J = 7. 2Hz，4H)，2. 39(s，3H)，2. 26(s，3H)，1. 07(t，J = 7. 2Hz，6H) ； 13C 匪R(100MHz，d6_DMS0) □ =167. 6，166. 6，155. 3 (d，JC_F = 242. 8Hz)，136. 0(d, JC_F = 3. 1Hz)，135. 1，129. 5，124. 3， 124. 0，121. 5，120. 2 (d，JC_F = 18. 3Hz)，119. 6 (d，JC_F = 6. 4Hz)，117. 8，116. 2 (d，JC_F = 22Hz)，111. 7,51. 4,46. 7,36. 5，11. 5，10. 3,6. 4。实例8.N-[2_( 二乙胺基)乙基]-5-[(Z)_5-氟-1，2_ 二氢-2-氧代-3H-吲 哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在装有回流冷凝管，温度计，氮气导入管的250mL三口瓶中，加入醋酸钯(26. 9mg，0. 12mmol)，三苯基膦(62. 9mg，0. 24mmol)，真空切换氮气后，加入无水乙腈(150mL)，室温 搅拌1小时。氮气保护下，依次加入N-[2-( 二乙胺基)乙基]-5-[-(E)-2-(4-氟-2-碘 代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-A) (13. 2g， 25mmol)、三乙胺(3. 8g，37. 6mmol)，加热回流3小时左右，TLC显示原料消失。减压浓缩 回收溶剂乙腈，残余物用二氯甲烷(500mL)溶解，过滤，回收钯催化剂。滤液依次用饱和 盐水(2X200mL)，氢氧化钾水溶液(5 %，IOOmL)，去离子水(2X200mL)洗涤后，干燥、浓 缩。所得固体用乙醇重结晶，得橙黄色固体7.8g，收率78.3%。熔点215-217°C (文献值 215-217°C ) ； C22H27FN4O2, ESI-MS m/z :[M+H]+ 399.30。1H NMR (400MHz, CDCl3) □ 13. 33 (s, 1H)，8. 90 (s，1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 14 (dd, 1H, J1 = 8. 8Hz, J2 = 2. 2Hz)，6. 88 (td, 1H, J1 = 8. 8Hz, J2 = 2. 2Hz, )，6· 78 (dd, 1Η, J1 = 8. IHz, J2 = 4. 3Ηζ)，6· 72 (t, 1Η, J = 4. 4Ηζ)， 3. 54 (q, 2Η, J = 5. 2Hz) ,2. 71(t,2H, J = 5. 9Ηζ)，2. 64 (q, 4Η, J = 6. 6Ηζ)，2. 55 (s, 3Η)， 2. 31(s，3H)，1.05(t，6H，J = 7. 2Hz)。HPLC 纯度 99. 6%。实例9·Ν-[2_( 二乙胺基)乙基]-5-[(Ζ)_5-氟-1，2_ 二氢-2-氧代-3Η-吲 哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在装有回流冷凝 管，温度计，氮气导入管的500mL三口瓶中，加入醋酸钯(59. 2mg, 0. 26mmol)，三苯基膦(138. 4mg,0. 52mmol)，真空切换氮气后，加入无水乙腈(290mL)，室温 搅拌1小时。氮气保护下，依次加入实施例6所得的油状物(31. lg，化合物III-B HPLC纯 度94. 1%)、三乙胺(8.4g，83. 2mmol)，加热回流7小时左右，TLC显示原料消失。减压浓 缩回收溶剂乙腈，残余物用二氯甲烷(SOOmL)溶解，过滤，回收钯催化剂。滤液依次用饱和 盐水(2X200mL)，氢氧化钾水溶液(5%，IOOmL)，去离子水(2X200mL)洗涤后，干燥、浓缩。 所得固体用乙醇重结晶，得橙黄色固体17. 8g，以N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_二甲基-5-甲 酰基-IH-吡咯-3-甲酰胺(V)计算，收率74.3%。所得样品分析结果与实例8相同。实例10. N- [2- ( 二乙胺基)乙基]-5- [ (Z) _5_ 氟 ，2_ 二氢 _2_ 氧代 _3H_ 吲 哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼，I)在装有回流冷凝管，温度计，氮气导入管的250mL三口瓶中，加入商品化的二(三 苯基膦)二氯化钯(II) (84. Img,0. 12mmol)，真空切换氮气后，加入无水二甲基甲酰胺 (90mL)。氮气保护下，依次加入N-[2-( 二乙胺基)乙基]_5-[-(E)-2-(4-氟-2-氯代-苯 氨基甲酰基)_乙烯基]_2，4-二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺(III-C) (10.9g，25mmOl)、碳酸 钾(5.6g，40. 5mmol)，于90-100°C下反应12小时左右，TLC显示原料消失。减压浓缩回收 溶剂，残余物用二氯甲烷(500mL)溶解，过滤，滤液依次用饱和盐水(2X200mL)，氢氧化钾 水溶液(5%，IOOmL)，去离子水(2X200mL)洗涤后，干燥、浓缩。所得固体用乙醇重结晶，得 橙黄色固体7. lg，收率70. 7%。所得样品分析结果与实例8相同。
权利要求
一种式(III)化合物其中，X是Cl、Br或I。F2009101431494C0000011.tif
2.制备如权利要求1所述的式(III)化合物的方法，包括在碱性条件下，使[(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)_甲基]-膦酸二酯(IV)与 N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_ 二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-甲酰胺(V)进行缩合反应， 其中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。
3.根据权利要求2的方法，其特征是该反应在极性非质子溶剂中进行，所述的极性非 质子溶剂选自四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺中 的至少一种。
4.根据权利要求3的方法，其中所述极性非质子溶剂是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2的方法，其特征是所述碱选自1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一 碳-7-烯、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铯和碳酸钾中的至少一种。
6.根据权利要求5的方法，其中碱是氢氧化锂或氢氧化钾。
7.一种制备舒尼替尼(I)的方法，包括使式(III)结构化合物在极性非质子溶剂中，金属催化剂和弱碱存在的条件下，进行 分子内合环反应， 其中，X是Cl、Br或I。
8.根据权利要求7的方法，其特征是在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂 选自四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一 种。
9.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求7的方法，其特征是所述的金属催化剂是钯类化合物。
11.根据权利要求10的方法，其特征是所述金属催化剂为氯化钯、醋酸钯，二(三苯基 膦)二氯化钯或醋酸钯-三苯基膦复合物。
12.根据权利要求7的方法，其特征是所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸铯和碳 酸钾中的至少一种。
13.根据权利要求12的方法，其中所述碱是三乙胺。
14.一种制备舒尼替尼的方法，包括(1)在极性非质子溶剂中，碱性条件下，使[(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)_甲 基]-膦酸二酯(IV)与N-(2-二乙胺基乙基)-2，4_ 二甲基-5-甲酰基-IH-吡咯-3-甲酰 胺(V)进行缩合反应， (2)对步骤(1)得到的反应液进行过滤，浓缩，得浓缩物；或者对步骤(1)中得到的反 应液进行分离纯化，从而得到纯式(III)化合物；(3)在金属催化剂和弱碱存在的条件下，使步骤(2)中得到的浓缩物或者纯式(III)结 构化合物进行合环反应， 在以上化学式中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。
15.如权利要求1所述式(III)化合物在制备舒尼替尼中的应用,
全文摘要
一种舒尼替尼的前体化合物——吡咯基丙烯酰胺类化合物，该化合物的制备方法，以及一种用该化合物制备舒尼替尼的新方法。该化合物的化学名称为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5[-(E)-2-(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。该化合物通过分子内的Heck反应，可方便高收率地制备舒尼替尼。
文档编号C07D403/06GK101885698SQ200910143149
公开日2010年11月17日 申请日期2009年5月15日 优先权日2009年5月15日
发明者周旭荣, 杨伟强, 陈云华 申请人:浙江海正药业股份有限公司