一种替诺福韦前药的纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型替诺福韦前药的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 替诺福韦（tenofovir)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病 毒，用于治疗诸如乙型肝炎病毒等病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理PH条件下为双 负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依 赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用 于临床。例如，富马酸替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate)是吉里德科学公司 (GileadScience)研发的第一代口服有效的替诺福韦前药，用于治疗艾滋病感染和乙型肝 炎。
【主权项】
1. 一种如式I所示的化合物的纯化方法，
其特征在于，在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)_二苯甲酰酒石酸成盐，经过一次或多次结晶后分离，再经过碱中和后得到如式I所 示的化合物，
2. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤： 1) 在如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物中加入D-(+)-二苯甲酰酒 石酸成盐， 2) 经过一次或多次结晶后分离得到如式I所示的化合物的D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐， 3)所得到的如式I所示的化合物的D-(+)_二苯甲酰酒石酸盐经过碱中和后得到如式 I所示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述成盐步骤在溶剂中进行，所 述溶剂选自乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂、乙腈、2-甲基四氢呋喃、丙酮/水混合溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
5.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于，使用碱中和的步骤在溶剂中进 行，所述溶剂为二氯甲烷/水混合溶剂。
6. -种如式III所不的盐：
7. -种如式IV所不的盐：
【专利摘要】本发明涉及一种替诺福韦前药的纯化方法。具体而言，本发明利用D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐析晶以及随后的碱中和的方法对如式I所示的化合物和如式II所示的化合物的混合物进行分离纯化，从而制得具有95%以上纯度的如式I所示的化合物。
【IPC分类】C07C67-28, C07F9-6561, C07C69-78
【公开号】CN104558035
【申请号】CN201310499954
【发明人】张富尧, 神小明, 刘家清
【申请人】上海源力生物技术有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月22日