专利名称：姜酚的化学合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药候选化合物、食品添加剂的合成工艺，是一种具有抗癌、抗炎、抗氧化、降压作用的天然产物的合成新工艺，属于创新药物制备和工艺的技术领域。
背景技术：
生姜是世界范围内广为种植的一种根茎类香辛调味料，在中国乃至整个亚洲地区，它还是一种传统的药食两用植物，具有散寒解表、温中止吐、回阳通脉、燥湿消痰的功效。现代医学研究表明:生姜具有抗凝、抗氧化、抗肿瘤、升压强心、降血脂、抗动脉粥样硬化、保护胃黏膜、保肝利胆、消炎、镇咳、防晕止吐、对中枢神经抑制等多种功效。姜酚(gingerol)是生姜中的主要辣昧物质，包括6_姜酚、8_姜酚、10-姜酚、12-姜酚等十余种成分，这些成分的分子结构类似，都有β_羟基酮结构。姜酚是生姜的主要生物活性成分，生姜之所以呈现多种药用价值主要是因为姜酚在起作用.姜酚中又以
6-姜酚含量最高，其生物活性也最强，因此6-姜酚常作为评价生姜及其药物品质的客观指标。然而，姜酚的化学性质极不稳定，见光受热易分解，且在生姜中含量低，分离纯化困难，很难得到单一组分，因此价格昂贵。到目前为止尽管体外细胞实验阶段证实姜酚具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种活性，但由于缺乏足够的姜酚用于动物和人群试验，姜酚的临床应用受到了极大的限制。姜酚生物活性的作用机制较为复杂，特别是抗肿瘤机制还有待进一步探索，因此需要大量的成分确定、纯度高、结构明确的姜酚用于各种临床试验，为姜酚作为药物在临床中更好地得到应用提供物料保障。自1972年以来，陆 续有6-姜酚合成的报道。这些工作大致分为两类:一是逆羟醛缩合法，即以姜酮为前体，用氢氧化钾、碳酸钾、溴苯胺镁、三甲基硅烷镍、正丁基锂、四氯化钛等为缩合剂或催化剂，与醛发生缩合.该类反应简单，但反应条件比较苛刻，产率也不高，且形成的姜酚容易变质；二是以3，5 —二取代异唑的衍生物为潜官能团进行合成。第二种方法反应步骤比较繁琐，适用性不强。以上两大类化学合成姜酚的方法可以在毫克、克量级的水平进行，但由于其产率低，副产物多，还必须对获得的反应混合物进行分离和纯化，而且所获产物仍然易氧化、聚合。因此，到目前为止还没有较理想的姜酚合成方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于提供一种简便高效的姜酚合成法，以解决现有分离或者化学合成技术中的缺陷。本发明提供了 6-姜酚，8-姜酚，10-姜酚的制备方法，其特征在于该工艺包含如下步骤:
①以姜酮为原料，在惰性溶剂中去质子化；
②去质子化后的姜酮与长链脂肪醛缩合；
③缩合产物通过柱层析分离，去除杂质。
步骤①中，反应所用的惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。反应溶剂事先通过金属钠丝长时间浸泡、或者金属钠+ 二苯酮回流并蒸馏。步骤①中，去质子化所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂或者六甲基二硅胺基锂。步骤①中，去质子化步骤的反应温度为-78 20度。反应时间为0.5~3小时。步骤②中，直链脂肪醛溶解于惰性溶剂中。惰性溶剂可以为为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。步骤②中，反应时间为0.5 10小时。步骤③中，粗产品用硅胶柱层析的方法提纯。洗脱溶剂为石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者甲醇的混合物。本发明的优点在于:
一、本发明使用廉价易得的姜酮和直链脂肪醛为原料经过一步反应得到6-姜酚、8-姜酚或者10-姜酚，避免了多步反应，缩短了合成路线；
二、本发明在后处理和提纯过程中控制温度和粗品、纯品暴露在空气中的时间，尽量隔绝和氧化剂、还原剂的接触；
三、相对于传统的通过生姜浸取法获取毫克级别的低纯度姜酚，本发明可以一次获得数十克级的高纯度姜酚；
四、全路线合成只有I步，粗产品通过浓缩、水洗、干燥、硅胶柱层析等方法即可得到高纯度的产物，无需冗长的提纯过程；
五、本发明工艺条件温和，所有操作的温度都处于-78度 室温之间，能耗小；
六、本发明的工艺路线简单，收率高、操作简便、排放少、重复性极高，本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动既可实现本发明，便于工业化生产。
具体实施方式
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以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。实施例1，6_姜酚的合成:
向一个5升四口瓶中加入40克姜酮和2升干燥的四氢呋喃。烧瓶上加上电动搅拌器、低温温度计和滴液漏斗，并用干燥氮气置换数次。将烧瓶浸泡于干冰-丙酮浴中，待瓶内溶液温度降低到-60度，通过滴液漏斗缓缓加入正己醛(40毫升)和500毫升四氢呋喃的混合物。滴加过程需要I小时。待滴加完毕，反应温度缓慢升高到-40度并搅拌5小时。向反应液中加入100毫升甲醇。反应混合物在0度的冰浴中浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析分离。流动相为乙酸乙酯/石油醚=29T5%。产物浓缩得到粘稠的油状物。收率:52克，87%。 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) 8 0.89 (s, 3H)，1.22-1.54 (m, 8H)，2.50 (dd, 1H,/ = 17 Hz, / = 9 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 17 Hz, /=3.5 Hz), 2.78 (m, 4H)，2.95(s, 1H)，3.88 (s, 3H)，4.02 (m, 1H)，5.56 (s, 1H)，6.67 (m, 2H)，6.83 (d, 1H,/ = 8.0 Hz)。实施例2，8-姜酚的合成:
8-姜酚用类似于6-姜酚的方法合成。收率:72% ^H-NMR (CDCl3, 500 MHz) 6 0.87(s, 3H), 1.26 (m, 12H), 2.50 (m, 2H)，2.78 (m, 4H)，2.99 (brs, 1H)，3.88 (S，3H)，4.02 (m, 1H)，5.59 (s, 1H)，6.65 (m, 2H)，6.82 (d, 1H, / = 8.0 Hz)。实施例3，10-姜酚的合成:
10-姜酚用类似于6-姜酚的方法合成。收率:75% ;1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.87(s, 3Η), 1.26 (m, 16H), 2.51 (m, 2H)，2.78 (m, 4H)，3.12 (brs, 1H)，3.88 (s,3H)，4.02 (m, 1H)，5.55 (s, 1H)，6.65 (m, 2H)，6.82 (d, 1H, / = 8.0 Hz)。
权利要求
1.6-姜酚，8-姜酚，10-姜酚的制备方法，其特征在于该工艺包含如下步骤: ①以姜酮为原料，在惰性溶剂中去质子化； ②去质子化后的姜酚与长链脂肪醛缩合； ③缩合产物通过柱层析分离，去除杂质。
2.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，反应所用的惰性溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚，反应溶剂事先通过金属钠丝长时间浸泡、或者金属钠+ 二苯酮回流并蒸馏。
3.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，去质子化所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂或者六甲基二硅胺基锂。
4.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，去质子化步骤的反应温度为-78 20度，反应时间为0.5^3小时。
5.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，长链脂肪醛溶解于惰性溶剂中，惰性溶剂可以为为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1，4_ 二氧六环、乙二醇二甲醚、正己烷、石油醚。
6.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，反应时间为0.5^10小时。
7.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤③中，粗产品用硅胶柱层析的方法提纯，洗脱溶剂为石油醚、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者甲醇的混合物。
全文摘要
本发明提供了一种合成6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚的简便、高效的工艺。通过在惰性溶剂中对姜酮去质子化及与直链脂肪醛缩合，得到姜酚粗品。粗品在低温下后处理、并通过硅胶柱层析提纯可以得到纯度超过95%的6-姜酚、8-姜酚或10-姜酚。收率都超过70%。
文档编号C07C49/255GK103159600SQ201310101759
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月27日 优先权日2013年3月27日
发明者朱志成 申请人:朱志成