专利名称：一种光学纯度的s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于化学原料药中间体制备技术领域。
背景技术：
光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是一种生产阿托伐他汀等他汀类调血脂药物重要的手性中间体,也是生产其他手性药物及农药的重要原料。阿托伐他汀等他汀类调血脂药物是目前世界上销量最大的药物，因此开发光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯新的生产工艺有重要意义。目前有关光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成方法很多，国内主要有环氧氯丙烷工艺，由S-环氧氯丙烷为原料，经氰化钠开环、水解、酯化得S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，该工艺的缺点是工艺路线长，使用剧毒氰化物、收率低、成本高且环境污染严重。另一条路线是酶法还原，主要是Codixis公司开发用氧化还原酶还原(Green Chem.，2010, 12，81 - 86)，其缺点是酶的价格很高，且废水量较大。国内公开的一些酶法还原的报道(CN102876734A，CN102827850A, CN102676590A, CN102605011A)也都存在同样问题。还有一条路线是催化不对称氢化法，国外公开报道的有日本高砂公司采用R-BINAP或R-Segphos (EP1176135A)与钌形成的配合物为手性催化剂催化不对称氢化还原，制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其优点是合成效率高，没有环境污染，但催化剂的价格昂贵，造成生产成本高。其他一些不对称氢化法(EP1528053A，EP2386536A，GB2401864, W02006002731A, W02011141160A)也存在同样问题，近年来，研究人员或试图采用新型设备解决上述问题，但效果并不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种绿色，工艺流程短，收率高的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，克服了目前手性催化剂催化不对称氢化还原制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，所用催化剂价格昂贵、生产成本高的缺点。本发明的构思是这样的:首先制备含硅氧烷基活性离子液体，再制备固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料，然后将手性催化剂BINAP (化学名:1，I’ -联萘-2，2’ -双二苯膦)，或Segphos (化学名:5，5-双(二苯基膦)-4，4-二-1，3-胡椒环)固载到上述纳米材料上，用固载的手性催化剂催化氢化4-氯乙酰乙酸乙酯，得到光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，将溶剂和产品蒸出后，催化剂可重复套用，这样可减少手性催化剂的用量，节约生产成本。具体的，本发明的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤:
(O 固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料的制备
首先由N-甲基咪唑与3-(三甲氧硅烷基)氯丙烷反应，制备含硅氧烷基活性离子液体，然后以十二烷基硫酸钠为模板 、加入含硅氧烷基活性离子液体、四甲氧基硅烷，反应后得到固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料；合成原料的配比按质量比如下:十二烷基硫酸钠:十六烷基三甲基溴化铵:含硅氧烷基活性离子液体:四甲氧基硅烷(TMOS):H2O:NH3:乙醇=(0.6-0.9): (0.1-0.4):0.12: (0.0-0.12): (50-120): (0-8): (0-57)，反应温度20-100°C，反应时间16-50小时，离子液体的质量含量10%-40% (W/W)，反应原理如下式:
权利要求
1.一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (O固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料的制备 首先由N-甲基咪唑与3-(三甲氧硅烷基)氯丙烷反应，制备含硅氧烷基活性离子液体，然后以十~二烧基硫酸纳为1 板，加入含娃氧烧基活性尚子液体、四甲氧基娃烧，反应后得到固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料；合成原料的配比按质量比如下:十二烧基硫酸纳:十TK烧基二甲基漠化按:含娃氧烧基活性尚子液体:四甲氧基娃烷:Η20:ΝΗ3:乙醇=(0.6-0.9): (0.1-0.4): 0.12: (0.0-0.12): (50-120): (0-8):(0-57)，反应温度20-100°C ;反应时间16-50小时； (2)手性催化剂的制备①[RuCl2(COD) ]n 的制备 将水合三氯化钌加入到无水乙醇中，搅拌待溶解后过滤出不溶物，再将COD加入到乙醇溶液中，室温下搅拌25 h,抽滤，固体以冷丙酮洗涤，干燥得[RuCl2 (COD) ]n; ②Ru2Cl4 ((R) -BINAP) 2NEt3 的制备 将[RuCl2 (C0D)]n, (R) -BINAP加入到甲苯中，然后滴加三乙胺，氮气保护下回流10 h，减压蒸出溶剂，用CH2Cl2洗出产品，过滤，减压蒸出CH2Cl2，真空干燥得Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3 ； (3)手性催化剂的固载化 将一定量Ru2Cl4 ((R) -BINAP) 2NEt3溶解到二氯甲烷中，然后加入一定量固载离子液体 的无机-有机杂化纳米材料，搅拌1-3小时后将二氯甲烷旋干，得到固载化的手性催化剂； (4)S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备 以4-氯乙酰乙酸酯为原料，将4-氯乙酰乙酸酯与固载化的手性催化剂放入高压釜中， 以乙醇作溶剂，控制温度50-100°C，先用压力为5atm的氮气置换三次，再用压力为5atm的氢气置换三次,然后进行氢化反应,所需氢气压力为lO-lOOatm，反应至氢气压力不再降低，得到S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，蒸出溶剂后，再蒸出产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，底物4-氯乙酰乙酸乙酯与手性催化剂的摩尔比为(2000:1) — (5000:1)。
全文摘要
本发明公开了一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，将4-氯乙酰乙酸乙酯与固载Ru2Cl4(R-BINAP或Segphos)2NEt3的催化剂放入高压釜中，醇类溶剂，控制温度20-100℃，氢气压力为10-100atm，采用不对称氢化法制备S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；将乙醇蒸出，再蒸出S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，固载的手性催化剂可连续套用。该方法生产成本低，无三废，对环境无污染，且原料4-氯乙酰乙酸酯廉价易得，收率高，几乎可以定量的得到产物，光学纯度好，具有良好的工业化前景。
文档编号C07C67/31GK103145557SQ20131010160
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月27日 优先权日2013年3月27日
发明者刘庆彬, 李耀峰, 李立斌, 靳晓坤, 温海山 申请人:石家庄手性化学有限公司