专利名称：一种米拉贝隆的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种米拉贝隆的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术：
米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron)，是美国食品药品管理局(FDA)于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)的药物。米拉贝隆的英文名:2-Amino-N-[4- [2- [ [ (2R) -2-hydroxy-2-phe nylethyl]amino] ethyl]phenyl] -4-thiazoIeacetamide，化学结构式为:
权利要求
1.一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: a、氨基保护:以2-氨基噻唑-5-乙酸为原料，将其与氨基保护剂在溶剂中反应，得到米拉贝隆中间产物A ; b、缩合反应:将上述制得的米拉贝隆中间产物A在缩合剂与缚酸剂的作用下与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得到米拉贝隆中间产物B ； C、氧化反应:将上述制得的米拉贝隆中间产物B加入至溶剂中与氧化剂进行氧化反应，制得米拉贝隆中间产物C ； d、还原胺化同时脱保护基:将上述制得的米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与(R) -2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得到米拉贝隆。
2.根据权利要求1所述的 米拉贝隆的合成方法，其特征在于，在步骤a中，具体包括如下步骤:将2-氨基噻唑-5-乙酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使2-氨基噻唑-5-乙酸与氨基保护剂反应完全，待反应完全后将反应液浓缩、重结晶得米拉贝隆中间产物A。
3.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的氨基保护剂为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种或多种；其中，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一种或多种；所述的酰基类氨基保护基为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种；所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基(Trt)、2，4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、1，4- 二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N，N- 二甲基甲酰胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于，在步骤b中，具体包括如下步骤: 51、将米拉贝隆中间产物A和溶剂在20-25°C下搅拌至混合均匀形成混合溶液； 52、将缩合剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30°C时充分溶解后冷却至20-25°C，将冷却后的反应液滴加到步骤SI中的混合溶液中，搅拌至反应完全； 53、将4-氨基苯乙醇与缚酸剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30°C时充分溶解后冷却至20-25°C，将冷却后的反应液滴加到步骤S2中的混合溶液中，在30°C下保温，继续搅拌至反应完全； 54、将步骤S3中反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将0°C的碳酸钾水溶液滴加到所述反应液中，在0°C下搅拌至析出大量白色固体，再将反应液抽滤得滤饼，将滤饼洗涤、干燥得白色固体为米拉贝隆中间产物B。
6.根据权利要求5所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N，N-甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种；步骤S2中所述的缩合剂为N，N-二羰基咪唑、1-(3_ 二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N，N’-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3，4-二氢-3-羟基-4-0X0-1，2，3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1Η-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、IH-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；步骤S3中所述的缚酸剂为N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、N-甲基吗啉、吗啉、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于:在步骤c中，具体包括如下步骤:在氮气的保护下，将米拉贝隆中间产物B与氧化剂依次加入到溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用有机溶剂洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
8.根据权利要求1或7所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于:在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种；所述的溶剂为乙酸乙酯、1，4-二氧六环、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于:在步骤d中，具体包括如下步骤:在氮气的保护下，在-3 :TC的条件下，边搅拌边将溶于溶剂的米拉贝隆中间产物C滴加到(R)-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下边搅拌边将还原剂加入反应液中，将反应液在_3 3°C下搅拌至反应完全；然后将反应液滴加到饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用水洗涤后分出有机相，将有机相在_2 2°C的条件下加入浓盐酸中搅拌至反应完全，用氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌后分液，有机相洗涤、干燥、浓缩、重结晶得最终产物米拉贝隆。
10.根据权利要求1或9所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于:在步骤d中，所述的溶剂为二氯甲烷、四 氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1，4- 二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种；所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供一种米拉贝隆的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成米拉贝隆产品收率低，不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括1)氨基保护使2-氨基噻唑-5-乙酸与氨基保护剂反应，得米拉贝隆中间产物A；2)缩合反应将米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得米拉贝隆中间产物B；3)氧化反应将米拉贝隆中间产物B与氧化剂进行氧化反应，得米拉贝隆中间产物C；4)还原胺化同时脱保护基将米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与(R)-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得米拉贝隆。本发明的米拉贝隆合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D277/46GK103193730SQ20131013272
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月17日 优先权日2013年4月17日
发明者胡凡, 王伸勇, 贾新赞, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司