专利名称：吉西他滨α-异构体转化回收工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。
背景技术：
盐酸吉西他滨是一种治疗非小细胞肺癌的抗代谢类抗肿瘤新药，临床结果显示其有效率达40%以上，优于采用顺钼、环磷酰胺等传统疗法(有效率约15%)，已成为一线治疗药物。1995年由美国礼来公司研制上市，一直处于全球垄断，价格昂贵。非小细胞肺癌目前居国内恶性肿瘤发病率首位，年新增约50万人。因此突破技术壁垒，实现该药物国产化，是亟待解决的课题，其主要技术难点有:核心工艺立体选择性差，造成关键中间体核酮糖(4b)收率低、纯度差，难以工业化获得药用级产品；所用物料高腐蚀、易燃易爆，生产危险性高；废弃物污染环境等等。江苏豪森药业股份有限公司与中国科学院上海有机化学研究所合作，运用手性合成经验，突破美国礼来公司专利，自主开发出全新合成工艺，成功解决以上难题，于2001年国内首家获得新药证书及生产批件，2003年国内率先上市，并于2004年进入国家医保目录。核苷类药物均包括α、β两种构型，其中β构型适合药用，须将α-异构体作为废弃物分离除去。以盐酸吉西他滨为例，按2012年产量计，需排放α-异构体超过2000公斤。ΕΡ0587364对α -异构体的转化回收进行了研究，其采用氢氧化钾/甲醇转化体系，但转化收率只能达到25%左右，且转化过程中发生降解，难以得到高品质的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供 一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式(I)所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体:
权利要求
1.一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式(I)所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体，
2.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为IOmg:5 50mg:l 10ml。
3.根据权利要求2所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为IOmg: 10 40mg:l 10ml。
4.根据权利要求3所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:20 30mg:l 10ml。
5.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:25mg:l 10ml。
6.根据权利要求5所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为IOmg: 25mg: 5ml。
7.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为30 80℃。
8.根据权利要求7所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为40 70℃。
9.根据权利要求8所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为50 60℃。
全文摘要
本发明公开了一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。本发明通过对碱种类、溶剂体系和转化温度等进行系统的研究，筛选出四丁基氢氧化铵/乙醇体系，在进行α-异构体转化时基本不发生降解，转化的产品品质与原产品相同，转化收率可达40%以上。同时，新技术对于其他核苷类药物异构体的转化回收也具有重要的推广意义。
文档编号C07H1/00GK103224541SQ20131015400
公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月27日 优先权日2013年4月27日
发明者吕爱锋, 赵军军, 胡春勇, 陈刚胜, 杨宝海 申请人:江苏豪森药业股份有限公司