一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，包括向赖氨酸溶液加入酮基布洛芬，室温反应成盐，反应结束后，加入无水乙醇析晶，抽滤、滤饼经真空干燥制得产品赖氨酸酮洛芬。本发明的制备方法产率高，可达95%以上，产品纯度高，可达99%以上，反应条件温和，反应时间短，干燥温度适宜，极大地降低了生产成本，工艺简单，适合工业化生产。
【专利说明】一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及一种赖氨酸酮洛芬的制备方法。
【背景技术】
[0002]酮洛芬是一种非留体抗炎药，其主要作用机制为可逆性抑制环氧酶和酯氧酶，从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成，发挥解热、镇痛和消炎作用。然而酮洛芬为芳基烷酸类化合物，不溶于水，胃肠给药后主要分布与胃、小肠和肾内，所以对胃肠道的刺激作用较大，临床上的副作用较多，如胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。
[0003]赖氨酸酮洛芬，又称为酮洛芬赖氨酸盐，是赖氨酸和酮洛芬的复盐。本品为一种酮洛芬的新型药物组合，具有强效的抗炎、镇痛作用。赖氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质。这不仅提高了生物利用度，而且减少了不良反应，扩大了酮洛芬在临床上的使用范围。2012年7月中国专利CN101977598含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂已获授权。
[0004]中国专利CN1939893公开了赖氨酸酮洛芬及其制备方法,其主要是在赖氨酸水溶液中加入酮洛芬，搅拌澄清，真空冷冻干燥。但是上述方法存在以下缺点:产品干燥温度过低，一般设备无法经受住_45°C的低温，这无疑增加了生产成本；完成整个产品干燥过程共需21小时，干燥时间过长，这进一步增加了生产成本；采用冷冻干燥所得的产品，产品多孔、蓬松、性质不稳定。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是针对现有技术不足而提供的一种经济环保型赖氨酸酮洛芬的制备方法，该方法反应条件温和，干燥温度适宜且时间短。
`[0006]本发明通过以下技术方案解决此技术问题:向赖氨酸溶液加入酮基布洛芬(即酮洛芬)，室温反应成盐，反应结束后，加入无水乙醇析晶，抽滤、滤饼经真空干燥制得产品赖氨酸酮洛芬。
[0007]进一步，本发明提供的赖氨酸酮洛芬的制备方法中，步骤(1)中，各组分的加入量配比和具体反应参数优选为:将25~35重量份赖氨酸加入到260~270重量份水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入45~55重量份酮基布洛芬，室温反应10~40min。
[0008]优选地,赖氨酸为29.2重量份,纯化水为263重量份,酮基布洛芬为50.8重量份。
[0009]优选地，步骤(1)中的反应时间为30min。
[0010]优选地，步骤(2)的措施为:向步骤(1)中反应液加入无水乙醇，析晶，平衡I~4h0
[0011]优选地，相对于步骤(1)中加入的每25~35克赖氨酸、每260~270克水和每45~55克酮基布洛芬，步骤(2)中无水乙醇的加入量为300-800ml，平衡时间为2_3h。更优选的无水乙醇加入量为600ml，平衡时间为3h。
[0012]优选地，步骤(4)中真空干燥温度为45_50°C，真空干燥时间为7_9h。更优选地，步骤(4)中真空干燥温度为50°C，真空干燥时间为8h。
[0013]优选地，步骤(2)的析晶、步骤(3)的抽滤均在室温下进行。优选地，所述赖氨酸为D-赖氨酸、L-赖氨酸或DL-赖氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
[0014]本发明提供的一个较佳的赖氨酸酮洛芬的制备方法如下:
[0015]将25~35g赖氨酸加入到260~270g纯化水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入45~55g酮基布洛芬，室温反应10~40min。向步骤I)中反应液加入300~800ml无水乙醇，析晶，平衡I~4h。抽滤。滤饼置于30~70°C真空干燥4~12h，即得赖氨酸酮洛芬产品。
[0016]本发明提供的一个最佳的赖氨酸酮洛芬的制备方法如下:
[0017]将29.2g赖氨酸加入到263g纯化水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室温反应30min。向步骤I)中反应液加入600ml无水乙醇,析晶,平衡3h。抽滤。滤饼置于50°C真空干燥8h，即得赖氨酸酮洛芬产品。
[0018]优选地，上述制备方法仅由所述四个步骤组成，不再包含其他处理步骤，从而可以最大程度上缩短生产时间。
[0019]赖氨酸酮洛芬的化学合成中，原料的比例和反应温度等条件对合成反应的走向有非常大的影响，本发明通过大量实验，选择出了适宜的原料配比和反应条件，可以实现最大化的合成，产率得到了提高，最终产品也具有较高的纯度。
[0020]本发明的有益技术效果是:(I)产品产率高，最高可达到95.3%。(2)反应条件温和，反应时间短。(3)干燥温度适宜，极大地降低了生产成本。(4)工艺简单，适合工业化生产。(5)所得产品不仅保持了酮洛芬的生理活性和生物利用度，而且可溶解于水，可用于制备成各种药用剂型，降低不良反应。本发明的方法所得的产品，符合国家标准、解决传统生产工艺的条件苛刻，成本高昂，产率和产品纯度较低等技术难题。
【具体实施方式】
[0021]下面结合实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别说明，本发明所用的原料、试剂均为市售。
[0022]实施例1赖氨酸酮洛芬的制备
[0023]将29.2g赖氨酸加入到263g纯化水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室温反应30min。向反应液加入400ml无水乙醇，析晶，平衡3h，抽滤。滤饼于50°C真空干燥8h，即得赖氨酸酮洛芬产品73.9g，收率为92.4%。所得赖氨酸酮洛芬为白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，为162.5°C，，HPLC法检测所得赖氨酸酮洛芬产品纯度为99.2%，单一杂质< 0.02%,总杂< 0.02%。
[0024]实施例2赖氨酸酮洛芬的制备
[0025]将29.2g赖氨酸加入到263g纯化水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室温反应30min。向反应液加入600ml无水乙醇，析晶，平衡3h,抽滤。滤饼于50°C真空干燥8h，即得赖氨酸酮洛芬产品76.2g，收率为95.3%。所得赖氨酸酮洛芬为白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，熔点为162.5°C，HPLC法检测所得赖氨酸酮洛芬产品纯度为99.1%,单一杂质< 0.02%,总杂< 0.02%。[0026]实施例3赖氨酸酮洛芬的制备
[0027]将31g赖氨酸加入到265g纯化水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入53.9g酮基布洛芬，室温反应30min。向反应液加入700ml无水乙醇,析晶,平衡3h,抽滤。滤饼于50°C真空干燥8h，即得赖氨酸酮洛芬产品81.3g，收率为96.2%。所得赖氨酸酮洛芬为白色结晶性粉末，无臭，易溶于水，熔点为162.5°C，HPLC法检测所得赖氨酸酮洛芬产品纯度为99.5%,单一杂质< 0.02%，总杂< 0.02%。本发明的方法所得的产品，符合国家标准、解决传统生产工艺的条件苛刻，成本高昂，产率和产品纯度较低等技术难题。
[0028]以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出，对于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种赖氨酸酮洛芬的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤: (1)向赖氨酸溶液加入酮基布洛芬，室温反应成盐； (2)反应结束后,加入无水乙醇析晶； (3)抽滤； (4)滤饼经真空干燥，制得赖氨酸酮洛芬产品。
2 .根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法依次包括以下步骤: (1)将25~35重量份赖氨酸加入到260~270重量份水中，室温搅拌，待其全部溶解，加入45~55重量份酮基布洛芬，室温反应10~40min ； (2)向步骤(1)中反应液加入无水乙醇，析晶，平衡I~4h; (3)抽滤； (4)滤饼置于30~70°C真空干燥4~12h，即得赖氨酸酮洛芬产品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中赖氨酸为29.2重量份，水为263重量份，酮基布洛芬为50.8重量份。
4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)的反应时间优选为30min。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(2)的析晶、步骤(3)的抽滤均在室温下进行。
6.根据权利要求2所述的方法，其中相对于步骤(1)中加入的各组分的量，步骤(2)中无水乙醇的加入量为:相对于每25~35克赖氨酸、每260~270克水和每45~55克酮基布洛芬，无水乙醇为300-800ml，优选为600ml，步骤(2)的平衡时间为2_3h，优选为3h。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(4)中真空干燥温度为45-55°C，优选为50°C，真空干燥时间为7-9h，优选为8h。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述赖氨酸为D-赖氨酸、L-赖氨酸或DL-赖氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
【文档编号】C07C51/41GK103524365SQ201310395437
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】陶涛, 汪洪湖, 张亚, 孙建华, 林文龙 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司