一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明属于化学合成【技术领域】，公开了一种利伐沙班的制备方法。本发明提供的制备方法包括：在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物在第一有机溶剂中发生反应生成具有式III所示结构的化合物；在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取上述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用4-（4-氨基苯基）-3-吗啡酮和5-氯噻吩-2-酰胺为原料，经过三步反应制备得到了利伐沙班，缩短了反应路线，简化了操作，提高了收率，更有利于工业化生产；其中，R为芳烃基；X为氯、溴或碘。
【专利说明】-种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成【技术领域】，特别涉及一种利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，英文名称为Rivarox油an,为Xa因子(维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶） 抑制剂，是一种用于预防深静脉血栓形成的药物。利伐沙班高度选择性和竞争性抑制游离 型和结合型Xa因子，通过抑制Xa因子可W中断凝血瀑布的内源性和外源性途径、抑制凝血 酶的产生和血栓形成，可用于预防髓关节和膝关节置换手术后患者深静脉血栓和肺血栓的 形成，也可用于预防非瓣膜性也房纤颤患者脑卒中风和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状 动脉综合症复发的风险等。
[0003] 利伐沙班具有式VII所示结构，
[0004]
【权利要求】
1. 一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1 :在碱性条件下，取具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物 在第一有机溶剂中发生反应生成具有式ΠΙ所示结构的化合物； 步骤2 :在催化剂、反应配体和碱存在的条件下，取所述具有式III所示结构的化合物 与具有式IV所示结构的化合物在第二有机溶剂中发生偶联反应，即得； 其中，R为芳烃基；
X为氯、溴或碘。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苯基、硝基苯基、卤代苯基或 烷基苯基。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述X为溴。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碱性条件由叔丁醇锂提 供。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的温度为20°C? 60。。。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述第一有机溶剂为二氯甲 烧。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述具有式I所示结构的化 合物与所述具有式II所示结构的化合物的物质的量比为1:1?2 ; 其中，κ刀万挺空；
X为氯、溴或碘。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述具有式I所示结构的 化合物、所述具有式II所示结构的化合物与提供所述碱性条件的碱的物质的量比为1:1? 2:1 ?3 ;
其中，R为芳烃基； X为氯、溴或碘。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的时间为20h? 28h。
10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂为铜单质、CuO、 Cu20、CuI、CuCl、Cufc或Cu(OAc) 2中的一种或两者以上的混合物。
11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述反应配体为Ν，Ν' -二 甲基乙二胺、Ν，Ν' -二甲基-环已二胺、甘氨酸或脯氨酸中的一种或两者以上的混合物。
12. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述碱为NaH、Li2C03、 CH30Na、K3PO4、K2CO3或CsCO3中的一种或两者以上的混合物。
13. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述第二有机溶剂为非质 子极性溶剂。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二氯甲烷、 四氢呋喃、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烧酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜、乙酸乙 酯或甲醇中的一种或两者以上的混合物。
15. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述偶联反应的反应温度 为 50°C?80°C。
16. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述偶联反应的反应时间 为8h?15h。
17. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述具有式III所示结构 的化合物与所述具有式IV所示结构的化合物的物质的量比为1:1?3 ;
其中，X为氯、溴或碘。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述具有式III所示结构 的化合物、所述具有式IV所示结构的化合物、所述碱、所述反应配体与所述催化剂的物质 的量比为1:1?3:1. 5?3:0. 1?0· 2:0. 049?0· 1 ;
其中，X为氯、溴或碘。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述具有式I所示结构的 化合物的制备方法为： 取具有式V所示结构的化合物与具有式VI所示结构的化合物在碱性环境中发生反应， 即得；
其中，R为芳烃基； Y为氯、溴或碘。
【文档编号】C07D413/14GK104447726SQ201310430508
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】肖庆, 袁慧星, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司