一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用的制作方法
【专利摘要】一种阿西替尼中间体的制备方法以及中间体在制备阿西替尼中的应用，一种阿西替尼中间体3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的制备方法：6-硝基吲唑在催化剂作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，对N-H位上保护基团四氢-2H-吡喃-2-基，然后在3位上碘反应，得到高收率的关键中间体，中间体在制备阿西替尼中的应用：中间体与2-乙烯基吡啶进行Heck偶联反应，接着相继进行硝基还原和重氮化反应上碘，最后与2-巯基-N-甲基苯甲酰胺对接再脱保护制备得到阿西替尼，涉及的主要起始物料皆为市场上容易购买的原料，收率高且分子经济效率高，是一种高效绿色环保工艺方法，适用于工业化大生产。
【专利说明】—种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用。
【背景技术】
[0002]阿西替尼(Axitinib, AG-013736, CAS: 319460-85-0)是由美国辉瑞公司研发的一种新的、主要靶向于VEGFR酪酸激酶、抑制血管生成的小分子抗癌药，商品名Inlyta，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)，2008年已经获批在国内临床，与辉瑞公司的另一抗癌药物舒尼替尼(Sunitinib)类似，阿西替尼也是多靶点强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(Vascular EndothelialGrowth Factor Rec印tor，VEGFR)，包括VEGFl受体，VECF2受体和VECF3受体，可以抑制血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)和 c_KIT。阿西替尼被称为舒尼替尼二代，在不良反应方面优于舒尼替尼。
[0003]阿西替尼(II)化学名为6-[2_(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2_(批啶-2-基)乙烯基]吲唑， 结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种阿西替尼的中间体为3-碘-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(I)，其化学结构式为:
2.—种阿西替尼中间体(1)在制备阿西替尼中的应用，其特征是，包括以下合成步骤: (1)中间体(1)和2_乙烯基吡卩定进行Heck偶联反应，得到(E)_6_硝基_3-[2_(P比啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，反应方程式为:
【文档编号】C07D405/04GK103570696SQ201310543901
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年11月6日 优先权日:2013年11月6日
【发明者】林开朝, 莫国宁, 薛海鹏, 闵雄 申请人:湖南欧亚生物有限公司