一种七氟醚的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种七氟醚的制备方法，以六氟异丙醇、甲醛等同物、无水三氯化铝、相转移催化剂、阻碍胺和金属氟化剂为原料制备七氟醚，具有产率高、纯度高、副产物少等优点，并且能够实现部分原料的重复利用，成本低、易于工业控制、环境友好，适合大规模工业化生产。
【专利说明】一种七氟醚的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及可吸入麻醉药的制备方法，具体涉及一种七氟醚的制备方法。
【背景技术】
[0002]七氟醚，又叫七氟烷或七氟异丙甲醚，化学名:氟甲基_2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，是一种用于全身麻醉诱导和维持的吸入式麻醉剂药。相比较于其他的吸入式麻醉剂，如代氟醚(CF3CHF0CHF2)、异氟醚(CF3CHC10CHF2)、安氟醚(C1FCHCF20CHF2)，七氟醚
具有当代吸入麻醉剂的理想特性--决速失去自觉性与快速恢复性，故自1995年在美国被
批准上市后，引起了较大的关注。
[0003]经过近几十年的技术发展，七氟醚制备方法围绕氟化剂的不同经历了几个发展阶段，使制备条件变得不苛刻、制备工艺变得简单，后处理方法和三废排放减少，而且产率和纯度大大提高，从而使的 工业化大规模生产变的更加容易实现。专利US3683092介绍了利用BrF3作为氟化剂制备七氟醚的方法。该方法首先利用六氟异丙醇与三聚甲醛制备双六氟异丙基甲醚，然后利用BrF3与双六氟异丙基甲醚氟化制备七氟醚。该制备方法不足之处就是产率低，副产物较多。专利US4996371报道了使用六氟异丙醇、溴代乙酸在碱性条件下制得的六氟异丙氧基乙酸为中间体，后者再通过BrF3制备七氟醚，产率90%。
[0004]由于BrF3价格昂贵，七氟醚制备过程所用氟化剂转移到了以无水HF为主。专利US4250334报道了六氟异丙醇、聚甲醛、浓硫酸、无水氟化氢为原料的一锅法制备七氟醚，转化率33-38%。专利US5990359报道了室温加压条件下，98%浓硫酸、六氟异丙醇、氟甲醚(甲醛与HF制备)反应制备七氟醚，产率55 — 60%。专利US5811596报道了用聚醚与96%硫酸、无水HF反应制备七氟醚，产率> 80%。专利US5886239报道了一种利用阻碍铵盐的优异特性制备七氟醚的新方法。该方法首先利用阻碍胺(如三乙胺)与无水HF共混一段时间形成一种胺盐，利用该胺盐与六氟异丙基氯甲基醚进行氟化反应制备七氟醚。专利CN1244187C也报道了一种改进阻碍铵盐制备七氟醚的方法，将七氟醚产率提高到了 79%。
[0005]利用无水HF作为氟化剂制备七氟醚由于实验条件较为苛刻，对实验设备的要求高，投入的费用大，也存在较大的安全隐患，为此人们将寻求替代无水HF的氟化剂定位在了碱性金属氟化物。专利US3689571率先报道了通过两步法制备七氟醚的方法。该方法首先利用氯气与双六氟异丙基甲醚制备六氟异丙基氯甲基醚，后者再在四氢呋喃溶剂中与无水KF进行氟化反应。专利US6100434报道了六氟异丙醇、聚甲醛、无水三氯化铝制备六氟异丙基氯甲基醚，然后使用碱金属氟化剂制备七氟醚，产率71%。专利US6245949报道了六氟异丙醇与聚甲醛在ZnCl2存在下反应得到双六氟异丙醇聚甲醛衍生物，利用无水AlCl3氯甲基化得到六氟异丙基氯甲基醚，然后与无水KF和PEG-400条件下制备七氟醚，产率51%。
[0006]专利CN1699319C报道了通过改变不同活化剂(18-冠_6)活化氟化剂进行卤素交换反应制备七氟醚，产率> 85%。专利CN101337863B报道了在酸的催化作用下，六氟异丙醇和甲醛等同物先形成双六氟异丙醇缩甲醛衍生物，再利用此物与无水三氯化铝形成六氟异丙基氯甲基醚，最后利用KF氟化制备七氟醚，收率84.0%。[0007]专利W02008037039和W02008037040报道了一种制备七氟醚的方法，通过缓慢地
将浓硫酸加入六氟异丙醇、甲醛等同物和氯化试剂混合物，制备氯甲醚，然后再加入氟化剂反应从而得到七氟烷。但这两篇专利将氯化试剂限定为草酰氯、二氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷以及氯化亚砜。
[0008]尽管在现有技术中公开了多种以六氟异丙醇为原料制备七氟醚的方法，但是这些方法仍然存在诸多不足，例如不适于工业化生产，反应不完全，产率比较低，原料需要回收；反应条件苛刻如需加压、设备需耐腐蚀；反应试剂或溶剂非环境友好。此外，这些方法还存在副产物多其成分复杂的缺点。因此，目前仍然存在开发一种制备七氟醚新方法的需求，来克服现有技术中存在的诸多不足与缺点，更好地实现七氟烷的产业化。
【发明内容】
[0009]本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种产率高，易于工业化生产的七氟醚制备方法。
[0010]本发明的技术方案提供了一种七氟醚的制备方法:将六氟异丙醇、甲醛等同物与三氯化铝制备六氟异丙基氯甲基醚，洗涤，粗产物蒸馏纯化；将六氟异丙基氯甲基醚与氟化剂分批加入由相转移催化剂和阻碍胺组成的混合液中反应，粗产物蒸馏纯化得七氟醚。
[0011]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，包含以下步骤:
[0012]I)将六氟异丙醇与三氯化铝0-10°C混匀恒温搅拌反应0.5-2小时，加入甲醛等同物，反应0.5-4小时，然后升至20-40°C恒温搅拌10-30小时；反应结束后，加入盐酸水溶液洗涤，有机层蒸馏得六氟异丙基氯甲基醚；
[0013]2)将步骤I)制得的六氟异丙基氯甲基醚与氟化剂分2-4批加入至由相转移催化剂和阻碍胺组成的混合液中，`分别在50-150°C反应1-10小时，粗产物蒸馏纯化得七氟醚。
[0014]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的三氯化铝
是无水二氣化招。
[0015]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的甲醛等同物是甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、1，3，5-三氧杂环己烷或其组合。
[0016]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的氟化剂是氟化盐、氟氢化盐或其组合。
[0017]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的氟化盐是是氟化钾、氟化钠、氟化钙、氟化铵或其组合，氟氢化盐是氟氢化钾、氟氢化钠、氟氢化铵或
其组合。
[0018]根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的相转移催化剂是18-冠醚-6、三甘醇、聚乙二醇(PEG)、二乙二醇二甲醇或其组合。
[0019]其中，在一些实施方式中，所述的聚乙二醇(PEG)是PEG-200、PEG-300、PEG-400或PEG-600或其组合。
[0020]本根据本发明上述技术方案提供的制备方法，在一些实施方式中，所述的阻碍胺是下式所示化合物
[0021]
【权利要求】
1.一种七氟醚的制备方法，其特征是:将六氟异丙醇、甲醛等同物与三氯化铝制备六氟异丙基氯甲基醚，洗涤，粗产物蒸馏纯化；将六氟异丙基氯甲基醚与氟化剂分批加入由相转移催化剂和阻碍胺组成的混合液中反应，粗产物蒸馏纯化得七氟醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是包含以下步骤: 1)将六氟异丙醇与三氯化铝0-10°C混匀恒温搅拌反应0.5-2小时，加入甲醛等同物，反应0.5-4小时，然后升至20-40°C恒温搅拌10-30小时；反应结束后，加入盐酸水溶液洗涤，有机层蒸馏得六氟异丙基氯甲基醚； 2)将步骤I)制得的六氟异丙基氯甲基醚与氟化剂分2-4批加入至由相转移催化剂和阻碍胺组成的混合液中，分别在50-150°C反应1-10小时，粗产物蒸馏纯化得七氟醚。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的三氯化铝是无水三氯化招。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醛等同物选自甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛、1，3，5-三氧杂环己烷或其组合。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的氟化剂选自氟化盐、氟氢化盐或其组合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的氟化盐是氟化钾、氟化钠、氟化钙、氟化铵、或其组合，氟氢化盐是氟氢化钾、氟氢化钠、氟氢化铵或其组合。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂是18-冠醚-6、三甘醇、聚乙二醇、二乙二醇、二甲醇或其组合。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇是PEG-200、PEG-300、PEG-400 或 PEG-600 或其组合。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的阻碍胺是下式所示化合物，
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的阻碍胺是N，N-二异丙基乙胺。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是六氟异丙醇与三氯化铝的摩尔比为1:1-1.5。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是六氟异丙醇与甲醛等同物的摩尔比为 1:0.2-0.5。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是六氟异丙基氯甲基醚与氟化剂的摩尔比为1:1-2。
14.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是六氟异丙基氯甲基醚与相转移催化剂的摩尔比为1:0.1-0.4。
15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是六氟异丙基氯甲基醚与阻碍胺的摩尔比为1:0-0.06。
16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸水溶液浓度为6mol/l。
【文档编号】C07C43/12GK103804151SQ201310549528
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2012年11月7日
【发明者】李义涛, 郑宝液, 冯海兵, 侯琴卿, 张兵兵 申请人:东莞市长安东阳光铝业研发有限公司