替格瑞洛中间体的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种替格瑞洛中间体2-[[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂_4-基]氧基]乙醇(中间体C)的制备方法。该方法以(1R，2R，3S.4S)-rel-1，2；3，4-二环氧环戊烷(I)为原料，通过开环、氨解、丙缩酮化和拆分等步骤得到目标产物。该制备方法原料易得，工艺简洁，可以有效控制其生产成本，并使产品的品质得到提高，促进替格瑞洛原料药的经济技术发展。
【专利说明】替格瑞洛中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种替格瑞洛中间体2-[[ (3aR，4S, 6R, 6aS)_6_氨基四氢_2，2- 二甲基-4H-环戊烯并-1，3- 二氧杂-4-基]氧基]-乙醇的制备方法。
【背景技术】
[0002]替格瑞洛(Ticagrelor,亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获CFDA批准在我国上市。
[0003]替格瑞洛的化学名为(15，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)_3!1-[1，2，3]三唑[4,5-d]嘧啶_3_基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷_1，
2-二醇。
[0004]
【权利要求】
1.一种替格瑞洛中间体2- [ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) _6_氨基四氢-2，2- 二甲基-4H-环戊烯并-1，3- 二氧杂-4-基]氧基]乙醇(中间体C)的制备方法，
2.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述开环反应用乙二醇作溶剂。
3.根据权利要求2所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述开环反应的催化剂为氯化锌、碘化锌、三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化钛、四氯化锡、五氟化锑、五氯化锑或五氯化铌，其投料量相对于原料(I)的摩尔比为5-15%。
4.根据权利要求3所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述开环反应的催化剂相对于原料⑴的摩尔比优选10%。
5.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述氨解反应的胺化剂为氨水，浓度为15-35%。
6.根据权利要求5所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述氨水的浓度优选 25-30%。
7.根据权利要求5所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述氨解反应的温度为 50-90°C。
8.根据权利要求7所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述氨解反应的温度优选85°C。
9.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于:所述2-[ [ (3aR, 4S, 6R, 6aS) -rel-6-氨基四氢 _2，2- 二甲基-4H-环戊烯并-1，3- 二氧杂-4-基]氧基]乙醇(IV)的拆分剂为L-酒石酸、D-酒石酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、二乙酰基-L-酒石酸、二苯甲酰-L-酒石酸、D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、L-苯甘氨酸、D-苯甘氨酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
【文档编号】C07D317/44GK103588751SQ201310549082
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农