一种阿齐沙坦的工业化生产方法
【专利摘要】本发明提供一种阿齐沙坦的工业化生产方法，该方法包括以下步骤：1）将盐酸羟胺与有机碱或无机碱在极性非质子性溶剂中置换并离心得均相体系，加入坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），温度90～110℃反应，得式III化合物；2）将式III化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，加入有机碱或无机碱，0~40℃反应，得式II化合物，再经碱水解得阿齐沙坦。本发明的制备方法大大减少了阿齐沙坦的制造成本，避免了使用昂贵与不稳定的羟胺溶液，降低了反应温度，使产品品质得到更好的提高，达到药用级别的要求，单杂全部控制在0.1%以下，优于欧盟ICH的要求。
【专利说明】一种阿齐沙坦的工业化生产方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药品生产【技术领域】，具体涉及一种阿齐沙坦的工业化生产方法。
【背景技术】
[0002]阿齐沙坦为新型血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素II和血管加压激素的作用来降低血压，该药物由日本武田制药公司在2012年上市，用于高血压的治疗。
[0003]中国专利CN102344415A公开了用50%的羟胺溶液替代盐酸羟胺可以提高收率，但实际结果还是存在大量的酰胺副产物，收率约为51%~55%，另外50%的羟胺溶液价格昂贵，不宜购买等缺点，且存在安全因素(温度偏高易爆)，无论从成本上、安全上考虑其都不适合工业化生产。中国专利CN102731491A公开了式III所示化合物与N，N’-羰基二咪唑(⑶I)按1:1~5摩尔比在N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂中经DBU作用在50°C~70°C发生缩合环化反应，生成式II所示化合物。但实际过程中，式III及式II所示化合物咪唑环上乙氧基对热很敏感，反应温度过高，易脱去乙基变为脲杂质(式B)，导致最终产品收率低、纯度差、颜色深。中国专利CN102766138A公开了式IV所示化合物悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，回流10~16小时得式III所示化合物，此法所得产品存在大量的酰胺副产物(式A)。中国专利CN103044412公开了用甲醇、四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂来精制式I所示化合物。但实际结果我们发现凡是有水存在时，加热重结晶后脲杂质(式C)明显增加，无法达到药用级别的要求，所以现有技术工艺存在较大的缺陷，基本无法进行工业化生产。
[0004]
【权利要求】
1.一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:具体操作步骤如下: (1)按照摩尔比1:1~1: 3将盐酸羟胺与有机碱或无机碱加入极性非质子性溶剂中，在温度20~70°C条件下置换；所产生的不溶物经离心分离得均相体系，再加入I摩尔量的坎地沙坦C6烷基酯，坎地沙坦C6烷基酯的结构式如式IV所示，在温度90~110°C条件下保温反应15~30小时，冷却降温加水析晶；所得结晶物经异丙醇重结晶，得到式III所示化合物；式IV所示化合物中R为Cl~C4烷基,式III所示化合物中R为Cl~C4烧基；
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:步骤(1)与步骤(2)中所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺或1，4_ 二氧六环。
3.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:步骤(1)与步骤(2)中所述的有机碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠或乙酸钠或三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或I，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:步骤(2)所述的羰基化试剂为羰基二咪唑或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
5.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:步骤(3)所述的混合有机溶剂为无水甲醇和N，N- 二甲基甲酰胺的混合物、或无水甲醇和四氢呋喃的混合物、或无水甲醇和三氯甲烷的混合物、或无水甲醇和乙腈的混合物、或无水甲醇和乙酸乙酯的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:所述氢氧化钠溶液为浓度20%的氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求5所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于:所述无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2: I~3: I ;所述无水甲醇和四氢呋喃的体积比为1:1~2:1 ;所述无水甲醇和三氯甲烷的体积比为1:1~2:1;所述无水甲醇和乙腈的体积比为2:1~3:1;所述无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为2: I~3:1。
【文档编号】C07D413/10GK103601723SQ201310581731
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月19日 优先权日:2013年11月19日
【发明者】胡孟奇, 刘斐, 孙松 申请人:合肥远志医药科技开发有限公司