一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备高纯度阿普唑仑重要中间体7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的方法。在以2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯酮与六次甲基四胺为主要原料的环合反应完全后，经过减压浓缩近干、直接加入精制溶剂溶清后水洗分层、滴加稀酸成盐、分离出的盐再于纯化水中加碱水游离得到HPLC纯度不低于99.0%的7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮。该方法反应完全后的浓缩操作终点容易控制，产物HPLC纯度得到大幅度的提高，同时为后续制备阿普唑仑免除了难以去除的杂质干扰。
【专利说明】一种制备局纯度7-氯-5-苯基—苯并二氮杂卓-2-酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备高纯度阿普唑仑重要中间体7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的方法，属于制药合成工艺【技术领域】。
【背景技术】
[0002]7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮是合成阿普唑仑、地西泮等苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的关键中间体。阿普唑仑的化学名为8-氯-1-甲基-6-苯基-4H- [1,2,4]三唑并[4，3-α ]苯并二氮杂卓，是近年来发展的中枢系统抑制药。因其分子中含有一个代谢稳定的三唑环，使其生理活性较一般的苯并二氮杂卓类药物强，镇静和催眠作用分别为地西泮的25~30倍和3.5~11.3倍，并且还有明显的抗癫痫和抗抑郁作用。现有阿普唑仑的合成工艺存在着中间体纯度不高、产品阿普唑仑的最终质量检测会由于有关物质检测项超限出现多次返工精制的现象。由于阿普唑仑的精制母液难以处理合格，这样不仅影响生产进度，还使得生产成本大幅攀升。通过分析，中间体的纯度尤其是7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的纯度对后续工序的反应进程影响较大，因此有必要对现有合成工艺进行进一步完善。
[0003]中间体7_氣_5_苯基_苯并二氣杂卓_2_丽的现有合成工艺通常米用以2_氣乙酰氨基-5-氯-二苯酮和六次甲基四胺为主要原料、工业乙醇为溶剂，在碳酸铵或碳酸氢铵存在下进行环合反应。反应结束经减压浓缩、冷却、过滤干燥得到粗品，粗品在乙醇中重结晶精制后得到中间体精品应用于后续反应得到成品阿普唑仑；文献《阿普唑仑的化学合成》(郑州大学学报医学版，2008，43，791-793)中报道了包含中间体7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮粗品和成品阿普唑仑的合成工艺过程，文献中没有提到中间体的精制工艺过程。按照文献工艺制备得到的中间体HPLC纯度不高，没有进行进一步精制处理，将大量杂质带入后续工序，最终会导致成品阿普唑仑质量指标中的有关物质检测项超限。在中间体制备过程中的主要问题为:在反应过程中经常会出现因碳酸氢铵或碳酸铵的升华造成冷凝器堵塞的现象，存在着安全隐患；反应结束的浓缩终点不易控制，溶剂蒸出量过少直接影响环合收率、蒸出量多会很容易出现物料呈胶状不能分离所致出料困难的情况；所得中间体7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮粗品的HPLC纯度仅为85%左右；中间体在乙醇中溶解度不大，在溶剂乙醇中重结晶去除杂质效果不理想，精品的HPLC纯度只能达到95%左右，其中包含的杂质带入后续反应，出现杂质逐级放大效应，容易引发成品阿普唑仑质量不够稳定、出现因成品有关物质检测项超标而被迫返工精制的现象。
【发明内容】
[0004]本发明的 目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种阿普唑仑重要中间体7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的制备方法。由2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯酮(II )和六次甲基四胺(III)制备7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I )粗品和精品的反应过程如下所示:
【权利要求】
1.一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I )的方法，其特征在于，制备方法工艺步骤为: 将2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯酮(II )、工业乙醇、六次甲基四胺(III)、盐酸投入反应容器中，升温回流反应至完全；减压浓缩至近干，降温加入精制溶剂搅拌溶清后，用纯化水洗，分去水层后向精制溶剂层滴加入稀酸进行成盐反应；成盐反应完全后，过滤，将所得滤饼混悬于纯化水中，向混悬液中滴加碱水调pH至7.2~7.5逐渐析出类白色物料,过滤、纯化水洗涤、干燥得到HPLC纯度不低于99.0%的7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓_2_酮(I ); 上述式(I )、( II )、(III)的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I)的方法，其特征在于:所述的精制溶剂为三氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I )的方法，其特征在于:精制溶剂的体积为2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯酮(II)质量的15~20倍。
4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I)的方法，其特征在于:所述的稀酸为质量百分比浓度为68%的精制硝酸与纯化水混合稀释后的溶液，稀酸的摩尔浓度为3 mol/L。
5.根据权利要求1或4所述的一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮(I )的方法，其特征在于:稀酸与2-氯乙酰氨基-5-氯-二苯酮(II)的摩尔比为1.1~1.3:1。
6.根据权利要求1所述的一种制备高纯度7-氯-5-苯基-苯并二氮杂卓-2-酮的方法，其特征在于:所用碱水为碳酸氢钠的饱和水溶液。
【文档编号】C07D243/28GK103804310SQ201310580899
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2013年11月19日 优先权日:2013年11月19日
【发明者】付林, 廖俊, 汤鑫欣, 薛俊, 李桂莲, 仇玲玲, 喻致蓉, 魏旭力, 曾建华, 刘小波, 冯旋 申请人:华中药业股份有限公司