一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法
【专利摘要】本发明涉及一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，具体适用于由孕烯醇酮氧化为黄体酮的生产过程中所产生的粗品母液及精制母液。本发明是先将母液中溶剂蒸出，用新溶剂将蒸馏后的母液残留物溶解，用稀酸进行洗涤，然后水洗至中性，回流分水，分水完毕，检测主要成分黄体酮，孕烯醇酮重量，然后用环己酮、异丙醇铝对其中的孕烯醇酮进行氧化，氧化后加酸中和，水洗，蒸溶剂后，加结晶溶剂析晶得黄体酮粗品，经精制后得黄体酮。将黄体酮母液变废为宝，一方面，将母液中的黄体酮进行回收，使产品总收率提高了约4.0%，提高了产品经济效益；另一方面，降低了危险废弃物（含有激素化合物）的排放量，减少了对环境的污染。
【专利说明】一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法。
【背景技术】 [0002]黄体酮又名孕酮，为孕激素。在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产、闭经或闭经原因的反应性诊断等。黄体酮不仅是重要的留体激素类药物，也可作为的医药中间体，市场需求十分旺盛。而其产生母液的也不断增多，以孕烯醇酮方法生产黄体酮的过程为例，黄体酮母液的特征为:
[0003]( I)体积大，含有大量溶剂。
[0004](2)含有大量留体激素类化合物，若不进行处理，排放后对环境影响很大。
[0005]黄体酮母液因处理难度大，通常将母液直接或经简单处理后排入环境，造成环境污染和资源的浪费，由于黄体酮母液中含有激素类物质，会对环境及人体造成很大的危害，所以必须进行回收处理，目前国内外没有公开报道的黄体酮生产母液回收的工艺。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，以解决母液中含有大量甾体激素类化合物，对环境有很大危害的问题。
[0007]为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是:一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特殊之处在于，包括以下步骤:
[0008]I】母液预处理:
[0009]1.1】对黄体酮生产母液进行蒸馏，将黄体酮生产母液中的溶剂蒸出，记录残留物重量Ml ;所述母液是由孕烯醇酮氧化为黄体酮的生产过程中所产生的母液；
[0010]1.2】用溶剂将步骤1.1】得到的残留物进行溶解，使其全溶；
[0011]2】除去部分杂质:用稀酸溶液对步骤1.2】中得到的溶液进行洗涤，然后水洗至PH> 6 ；
[0012]3】黄体酮纯度提高:
[0013]3.1】对步骤2】中水洗后的溶液进行回流分水，至无水分出；
[0014]3.2】从分水后的溶液中取样，测定并计算分水后的溶液中孕烯醇酮的重量M2、黄体酮的重量M3，然后加入环己酮和异丙醇铝进行沃氏氧化；
[0015]4】产品的提取:向步骤3.2】沃氏氧化后的溶液中加酸溶液中和，水洗，蒸出溶剂；
[0016]5】产品析出:加结晶溶剂、活性炭、氧化铝，热滤后降温析晶得粗品M4 ；
[0017]6】粗品精制:加精制溶剂经重结晶得黄体酮。
[0018]上述步骤3.2】中孕烯醇酮、黄体酮的重量测定采用液相法或气相法。
[0019]上述步骤2】中洗涤所用的稀酸溶液为稀盐酸、稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一种或多种；稀酸溶液的重量为1.0Ml~4.0Ml，稀酸溶液的质量百分比浓度为5%~10%。
[0020]上述步骤1.2】中溶剂为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；有机溶剂的重量为 1.0Ml ~4.0Ml。
[0021]上述步骤3.2】中，加入1.0M2~4.0M2重量的环己酮，0.5M2~2.0M2重量的异丙醇铝。
[0022]上述步骤4】中酸溶液是质量百分比浓度为5%~10%稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液是由0.75倍异丙醇铝重量的浓硫酸经水稀释而来，浓硫酸的质量百分比浓度大于等于95% ;水洗时，水量为1.0Ml~4.0M1，水洗过程保持温度30~90°C;然后减压蒸馏溶剂至蒸干，降温至30~90°C。
[0023]上述步骤5】具体为:加入0.8M1~3.0Ml重量的结晶溶剂、0.05M1~0.15M1重量的活性炭、0.05M1~0.15M1重量的氧化铝后升温至回流，保温回流10~60分钟，降温至50~70°C ;热滤，以0.1Ml~0.4M1重量的结晶溶剂洗涤滤饼；升温蒸馏，蒸出部分溶剂，剩余溶剂量为1.0 (M2+M3)~3.0 (M2+M3);降温至_5°C~10°C ;保温析晶0.5~2小时，离心，得黄体酮粗品M4;其中结晶溶剂是甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
[0024]上述步骤6】粗品精制的方法具体为:向黄体酮生产母液回收粗品M4中加
0.8M4~4.0M4精制溶剂，精制溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，搅拌，升温至回流，保温回流10~60分钟；降温至-5°C~10°C，保温析晶0.5~2小时，离心，烘干，得黄体酮产品。
[0025]上述步骤I】中所述母液包括粗品母液或者精制母液或者两者以任何比例混合的混合液。
[0026]上述步骤1.1】中蒸馏的终点温度为90~100°C。
[0027]本发明的优点是:本发明不仅降低了危险废弃物(含激素化合物)的排放量，减小了对环境的污染，母液中黄体酮的回收率约40%~50%，使产品总收率提高了约4.0%，符合绿色化学的发展趋势，也提高了产品的经济效益。
【专利附图】
【附图说明】
[0028]附图1为本发明实施例中工艺流程图。
【具体实施方式】
[0029]一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，包括以下步骤:
[0030]本发明公开了一种黄体酮生产母液回收黄体酮的方法，其主要方法步骤为:先将母液中溶剂蒸出，用新溶剂将蒸馏后的母液残留物溶解，用稀酸进行洗涤，洗涤掉部分杂质，然后水洗，回流分水，分水完毕，检测主要成分黄体酮、孕烯醇酮的重量，然后用环己酮、异丙醇铝对其中的孕烯醇酮进行氧化，氧化后加酸中和，水洗，蒸溶剂后，加结晶溶剂析晶得黄体酮粗品，经精制溶剂重结晶后得黄体酮。
[0031]下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
[0032]实施例一
[0033]I】母液预处理:
[0034]1.1】将黄体酮生产母液200kg，抽入反应罐，蒸馏，蒸馏的终点温度为90°C，蒸出150kg溶剂，则残留物重量Ml为50kg ;该黄体酮生产母液是由孕烯醇酮经沃氏氧化生产过程中所产生的粗品母液；
[0035]1.2】向残留物中加入50kg甲苯，升温至70~80°C，使残留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种取代 ；
[0036]2】除去部分杂质:加入50kg质量百分比浓度为5%的稀盐酸溶液，搅拌30分钟，静置30分钟后，分层，分出酸层，重复酸洗操作一次；用50kg水洗涤甲苯层，重复操作2次，至PH> 6。稀盐酸溶液可以用稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一种或多种取代。
[0037]3】黄体酮纯度提高:
[0038]3.1】回流分水2小时，至无水分出，降温至70~80°C ;
[0039]3.2】从分水后的溶液中取样，用气相法测定并计算分水后的溶液中含孕烯醇酮
3.86kg、黄体酮13.25kg,加环己酮3.86kg、异丙醇招1.93kg,升温至回流,进行沃氏氧化，反应2小时，降温至70~80°C。
[0040]4】产品的提取:
[0041]向步骤3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加质量百分比浓度为5%的稀硫酸溶液28.0kg,该稀硫酸溶液是由1.5kg质量百分比浓度95%的浓硫酸用27.5kg水稀释所得，搅拌30分钟，静置30分钟，分出酸层；
[0042]然后加入50kg水洗涤甲苯层，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，分出水层，重复水洗操作2次，整个洗涤过程保持温度70~80°C ;
[0043]然后减压蒸馏至溶剂蒸干，降温至30°C。
[0044]5】产品析出
[0045]加入乙醇40kg，活性炭2.5kg，氧化铝2.5kg，升温至回流，保温回流30分钟，降温至50~70°C，热滤，用IOkg乙醇洗涤滤饼；升温蒸馏，蒸出溶剂36.31kg，剩余溶剂量为13.69kg,降温至5°C~10°C,保温析晶I小时,离心,称重得到12.5kg湿品，即黄体酮粗品。
[0046]6】粗品精制:
[0047]向步骤5】得到的12.5kg湿品中加入IOkg乙醇，搅拌，升温至回流，保温回流30分钟；降温至5°C~10°C，保温析晶0.5小时，抽滤，烘干，得黄体酮8.2kg，回收率47.93%。熔点:130 ~130.70C，HPLC 纯度:99.06%, [ α ] 二氧六环:182.45。，HPLC 含量 98.68%。
[0048]整个回收工艺中蒸出的溶剂经处理后可套用；产生的废酸，废水经中和后排入废水处理系统；热滤产生的活性炭，氧化铝送垃圾场处理；离心母液蒸馏，蒸出的溶剂经处理后可套用，母液蒸馏后的残留物为含激素化合物的危险废弃物，约重13.4kg，较1.1】中母液预处理后的50kg减少了 36.6kg，危险废弃物的减少率约为73.2%。
[0049]实施例二
[0050]I】母液预处理
[0051]1.1】将黄体酮生产母液500kg，抽入反应罐，蒸馏，蒸馏的终点温度为95°C，蒸出378kg溶剂；则残留物重量为122kg ;该黄体酮生产母液是由孕烯醇酮经沃氏氧化生产过程中所广生的精制母液；
[0052]1.2】向残留物中加入250kg甲苯，升温至70~80°C，使残留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种的混合液取代。
[0053]2】除去部分杂质:加入250kg质量百分比浓度为5%的稀硫酸溶液，搅拌30分钟，静置30分钟后，分层，分出酸层；重复酸洗操作一次；用250kg水洗涤甲苯层3次，至PH >
6。稀硫酸溶液可以用稀盐酸、稀乙酸、稀甲酸中的一种或多种取代。
[0054]3】黄体酮纯度提高:
[0055]3.1】回流分水2小时，至无水分出，降温至70~80°C ;
[0056]3.2】从分水后的溶液中取样，用液相法测定并计算分水后的溶液中含孕烯醇酮
9.84kg、黄体酮35.26kg,加环己酮24.6kg、异丙醇招9.84kg,升温至回流,进行沃氏氧化，反应I小时，降温至70~80°C。
[0057]4】产品的提取:
[0058]向步骤3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加稀硫酸98.4kg,该稀硫酸是用91.02kg水稀释7.38kg质量百分比浓度为95%的浓硫酸而来，搅拌30分钟，静置30分钟，分出酸层；
[0059]然后加入250kg水洗涤甲苯层，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，分出水层，重复水洗操作2次，整个洗涤过程保持温度70~80°C ;
[0060]然后减压蒸馏至溶剂蒸干，降温至50°C。
[0061]5】产品析出
[0062]加入乙醇244kg，活性炭12.2kg，氧化铝12.2kg，升温至回流，保温回流30分钟，降温至50~70°C，热滤，以50kg乙醇洗涤滤饼；升温蒸馏，蒸出乙醇203.8kg，剩余溶剂量为90.2kg，降温至(TC~5°C，保温析晶I小时，离心，得23.3kg黄体酮粗品，进行下一步精制。
[0063]6】粗品精制:`
[0064]向步骤5】得到的23.3kg湿品中加入46.6kg乙醇,搅拌,升温至回流,保温回流10分钟；降温至0°C~5°C，保温析晶I小时，抽滤，烘干，得黄体酮20.5kg，回收率45.45%。熔点:129.6 ~130.30C (文献:126 ~131°C )，HPLC 纯度:99.14%,比旋:182.22。，HPLC 含量98.62%。
[0065]整个回收工艺中蒸出的溶剂经处理后可套用；产生的废酸，废水经中和后排入废水处理系统；热滤产生的活性炭，氧化铝送垃圾场处理；离心母液蒸馏，蒸出的溶剂经处理后可套用，蒸馏后的残留物为含激素化合物的危险废弃物，约重36.9kg，较1.1】中母液预处理后的122kg减少了 85.1kg，危险废弃物的减少率约为69.8%。
[0066]实施例三
[0067]I】母液预处理
[0068]1.1】将黄体酮生产母液1950kg，抽入反应罐，蒸馏，蒸馏的终点温度为100°C，蒸出1602kg溶剂；则残留物重量Ml为348kg ;该黄体酮生产母液是由孕烯醇酮经沃氏氧化生产过程中所产生的母液，是粗品母液和精制母液的混合液；
[0069]1.2】向残留物中加入1392kg甲苯，升温至70~80°C，使残留物全溶。甲苯可以用苯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种的混合液取代。
[0070]2】除去部分杂质:加入1392kg质量百分比浓度为10%的稀盐酸溶液，搅拌30分钟，静置30分钟后，分层，分出酸层；重复酸洗操作一次；用700kg水洗涤甲苯层2次，至PH> 6。稀盐酸溶液可以用稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一种或多种取代。
[0071]3】黄体酮纯度提高:
[0072]3.1】回流分水2小时，至无水分出，降温至70~80°C ;
[0073]3.2】从分水后的溶液中取样，用气相法测定并计算分水后的溶液中含孕烯醇酮36.8kg、黄体酮123.4kg,加环己酮147.2kg、异丙醇招73.6kg,升温至回流,进行沃氏氧化，反应I小时，降温至70~80°C。
[0074]4】产品的提取:
[0075]向步骤3.2】沃氏氧化后的溶液中滴加10%稀硫酸552kg，该稀硫酸是用496.8kg水稀释55.2kg质量百分比浓度为99%的浓硫酸得到，搅拌30分钟，静置30分钟，分出酸层；
[0076]然后加入1392kg水洗涤甲苯层，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，分出水层，重复水洗操作2次，整个洗涤过程保持温度70~80°C ;
[0077]然后减压蒸馏至溶剂蒸干，降温至90°C。
[0078]5】产品析出
[0079]加入丙酮1044kg，活性炭52.2kg，氧化铝52.2kg，升温至回流，保温回流30分钟，降温至50~70°C，热滤，以IOOkg丙酮洗涤滤饼；升温蒸馏，蒸出丙酮663.4kg，剩余溶剂量为480.6kg，降温至-5 V~0°C，保温析晶I小时，离心，称重得到89.6kg湿品，即黄体酮粗
品O
[0080]6】粗品精制:
[0081]向步骤5】得到的89.6kg湿品中加入358.4kg甲醇，搅拌，升温至回流，保温回流60分钟；降温至-5°C~(TC，保温析晶2小时，抽滤，烘干，得黄体酮70.2kg，回收率43.82%。熔点:129.4 ~130.1 °C，HPLC 纯度:99.30%, [ α ] 二氧六环:182.35。，HPLC 含量 99.08%。
[0082]整个工艺 过程中蒸出的溶剂经简单处理后可套用；产生的废酸，废水经中和后排入废水处理系统；热滤产生的活性炭，氧化铝送垃圾场处理；离心母液蒸馏，蒸出的溶剂经处理后可套用，蒸馏后的残留物为含激素化合物的危险废弃物，约重117kg，较1.1】中母液预处理后的348kg减少了 231kg，危险废弃物的减少率约为66.4%。
【权利要求】
1.一种从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，包括以下步骤: I】母液预处理: 1.1】对黄体酮生产母液进行蒸馏，将黄体酮生产母液中的溶剂蒸出，记录残留物重量Ml ;所述母液是由孕烯醇酮氧化为黄体酮的生产过程中所产生的母液； 1.2】用溶剂将步骤1.1】得到的残留物进行溶解，使其全溶； 2】除去部分杂质:用稀酸溶液对步骤1.2】中得到的溶液进行洗涤，然后水洗至PH >6 ； 3】黄体酮纯度提高: 3.1】对步骤2】中水洗后的溶液进行回流分水，至无水分出； 3.2】从分水后的溶液中取样，测定并计算分水后的溶液中孕烯醇酮的重量M2、黄体酮的重量M3，然后加入环己酮和异丙醇铝进行沃氏氧化； 4】产品的提取:向步骤3.2】沃氏氧化后的溶液中加酸溶液中和，水洗，蒸出溶剂； 5】产品析出:加结晶溶剂、活性炭、氧化铝，热滤后降温析晶得黄体酮粗品M4 ； 6】粗品精制:加精制 溶剂经重结晶得黄体酮。
2.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤3.2】中孕烯醇酮、黄体酮的重量测定采用液相法或气相法。
3.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤2】中洗涤所用的稀酸溶液为稀盐酸、稀硫酸、稀乙酸、稀甲酸中的一种或多种；稀酸溶液的重量为1.0Ml~4.0Ml，稀酸溶液的质量百分比浓度为5%~10%。
4.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤1.2】中溶剂为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；有机溶剂的重量为1.0M1~4.0Ml。
5.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤3.2】中，加入1.0M2~4.0M2重量的环己酮，0.5M2~2.0M2重量的异丙醇铝。
6.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤4】中酸溶液是质量百分比浓度为5%~10%稀硫酸溶液，所述稀硫酸溶液是由0.75倍异丙醇铝重量的浓硫酸经水稀释而来，浓硫酸的质量百分比浓度大于等于95% ;水洗时，水量为1.0Ml~4.0M1，水洗过程保持温度30~90°C ;然后减压蒸馏溶剂至蒸干，降温至30~90。。。
7.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤5】具体为:加入0.8M1~3.0Ml重量的结晶溶剂、0.05M1~0.15M1重量的活性炭、0.05M1~0.15M1重量的氧化铝后升温至回流，保温回流10~60分钟，降温至50~70°C ;热滤，以0.1Ml~0.4M1重量的结晶溶剂洗涤滤饼；升温蒸馏，蒸出部分溶剂，剩余溶剂量为1.0(M2+M3)~3.0 (M2+M3);降温至_5°C~10°C;保温析晶0.5~2小时，离心，得黄体酮粗品M4 ;其中结晶溶剂是甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
8.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤6】粗品精制的方法具体为:向黄体酮生产母液回收粗品M4中加0.8M4~4.0M4精制溶剂，精制溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，搅拌，升温至回流，保温回流10~60分钟；降温至-5V~10°C，保温析晶0.5~2小时，离心，烘干，得黄体酮产品。
9.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤I】中所述母液包括粗品母液或者精制母液或者两者以任何比例混合的混合液。
10.如权利要求1所述的从黄体酮生产母液中回收黄体酮的方法，其特征在于，步骤.1.1】中蒸馏的终点温度为90~100°C。
【文档编号】C07J7/00GK103641880SQ201310583584
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】张佳, 燕国武, 陈峙, 张全冰, 唐耀光 申请人:陕西汉江药业集团股份有限公司