抑制神经元胞吐的化合物的制作方法

抑制神经元胞吐的化合物的制作方法
【专利摘要】通式(I)化合物：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价的变体，它们的制备过程，含有它们的化妆品组合物或药物组合物和它们在医药中的用途，特别是在治疗和/或预防疼痛、炎症、瘙痒、神经的、强迫的和/或神经精神的疾病和/或障碍中的用途和治疗和/或护理皮肤，毛发和/或由神经元胞吐介导的粘膜的过程中的用途。
【专利说明】抑制神经元胞吐的化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及能够抑制神经元胞吐的化合物和含有这些化合物的化妆品组合物或 药物组合物，用于治疗需要抑制神经元胞吐的那些病症、障碍和/或疾病，比如肌肉痉挛状 态、疼痛、炎症、出汗、面部不对称和/或面部皱纹，优选表情皱纹。
[0002] 发明背景
[0003] 肉毒杆菌毒素（也称为肉毒杆菌神经毒素）是革兰氏阳性细菌肉毒杆菌 (Clostridium botulinum)产生的神经毒素。它们如下起效：通过抑制神经肌肉接点的突 触前轴突末端中的乙酰胆碱释放（突触传播）导致肌肉瘫痪，从而防治神经传播和肌肉收 缩。肉毒杆菌毒素的肌肉麻痹效果已用于治疗目的以及化妆效果。肉毒杆菌毒素的受控 给药已用于治疗宽范围的病症、障碍和疾病，比如尿道膀胱障碍和疾病（EP 2273976A2)， 早泄（US 2011/052636A1)，阴茎异常勃起（US 6776991B2)，溃疡和胃食管返流（US 7238357B2)，与甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退有关的障碍和疾病（US 6740321B2)， 原发甲状旁腺机能亢进障碍和疾病（US6974793B2)，出汗和多汗（US 6974578B2和US 668304982)，炎性眼障碍和疾病卬5 746545882和旧722042282)，斜视（旧6841156)，耳 障碍和疾病（US 6265379B2和US 6358926B2)，耳垢过度分泌（US2010/028385)，神经精 神病障碍和疾病比如阿尔茨海默氏、焦虑、精神分裂症、躁狂症、抑郁（US 7811587B2)，各 种强迫障碍和疾病比如强迫观念、强迫撕皮、Tourette综合征、拔毛癖（US 7393537B2)， 大脑瘫痪（US 6939852B2)，促性腺激素相关的障碍和疾病（W0 02/074327)，各种癌 (US 6139845B2，US7838007B2)，瘤（US 7709440B2)，各种类型的疼痛包括头痛、偏头痛、 纤维肌痛、关节炎或神经性疼痛等（US2010/266638，US 7811586B2，US 7704524B2，US 7704511B2, US7468189B2, US 7255866B2, US 7091176B2,US 6887476B2, US 6869610B2, US 6838434B2, US 6641820B2, US 6623742B2, US 6565870B1, US 6500436B1, US 6458365B1, US 6423319B1，US 6113915A 和 US5714468A)，神经原性炎症（US 6063768B2)，各种自 主神经系统的障碍和疾病比如耳炎和窦状隙障碍（US 5766605A)，平滑肌的障碍和疾 病（US5437291A)，神经冲击（US 2003/0224019)，癫痫（US 7357934B2)，张力障碍（US 6872397B2)，震颤（US 6861058B2)，帕金森病（US 6620415B2)，头晕（US 7270287B2)， 骨质疏松症（W0 2011/038015)，各种皮肤的障碍和疾病比如胼胝、疣、溃疡和皮肤损伤 (US 8048423B2, US 2011/206731)，牛皮癣和皮炎（US 5670484A)，血管高反应性和酒渣鼻 (W02010/114828)，痤疮（W0 03/011333)，毛发生长和保持（US 6299893B1)，面部皱纹（US 7255865B2)，眉和前额下垂（US 2011/280978)或嘴角下垂（US 6358917B1)等。
[0004] 然而，肉毒杆菌毒素中的固有毒性导致其在宽范围剂量内的给药引起不希望 的副作用比如免疫原性应答，头痛，恶心，瘫痪或肌无力，呼吸衰竭，且在更极端情况下 甚至接受处理的受试者死亡[FDA News，February 8, 2008, 〃FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use" ；Cote, T. R. et al.''Botulinum toxin type A injections:Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases"J. Amer. Acad. Derm. 2005, 53 (3), 407-415]。治疗的这 些严重副作用和高成本严重地限制肉毒杆菌毒素在治疗或化妆品方面的应用，其被降级为 慢性施用和/或不存在适宜治疗的疾病。因此，存在迫切需求以开发模仿肉毒杆菌毒素麻 痹效果但具有显著更简单的和更稳定的分子结构的分子，其不诱导免疫反应并且生产成本 是可承受的。肽特性的分子符合这些特性。
[0005] 在分子水平，肉毒杆菌毒素是蛋白酶，其降解牵涉于钙离子活化的胞吐 机理中的神经兀蛋白[Schiavo G. et al. "Bases Moleculares del t6tanos y del botulismo^Investigacion y Ciencia 1996,234,46-55 ;Montecucco C. and Schiavo G."Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins〃Mol. Microbiol. 1994, 13, 1-8 ;Schiavo G. et al. "Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus〃Ann. NY Acad. Sci. 1994, 710, 65-75]。例如，由于消除面部皱纹和面部不对称的应用，诊所最一般 用于痉挛性疾病症状的治疗中和化妆品中的肉毒杆菌毒素 A，分解神经元蛋白质SNAP-25。 该蛋白质SNAP-25在神经分泌中发挥关键作用，原因是其牵涉于蛋白质复合物形成中（已 知名为SNARE或融合复合物），其管理和控制囊泡中蓄积的乙酰胆碱的释放。该融合复 合物的核心由下述构成：蛋白SNAP-25和定位于突触前质膜的突触融合蛋白，和定位于 囊状质膜的VAMP蛋白家族的小突触泡蛋白[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description^PhysioI. Rev. 1996, 76，1-29 ;Sutton R.B. et al."Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2,4AreS0ltlti0n,! Nature 1998, 395, 347-353] 〇 融合复合物的主要功能是使得加载神经递质（乙酰胆碱）的囊泡更接近并将其置于与突 触前质膜接触[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion:a molecular description^Physiol. Rev. 1996, 76, 1-29 ；Sutton R. B. et al. ''Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4Ares0luti0n" Nature 1998,395,347-353]。这样一来，应答于钙浓度的增加，两 种质膜的融合是有利的，从而产生神经递质的释放。因此，该囊泡对接和融合蛋白质SNARE 复合物构成控制神经分泌的关键靶标。构成融合复合物的蛋白中任一种的截短均阻止其组 装，因此抑制囊泡释放且抑制神经元胞吐。
[0006] 现有技术已知的是，衍生自形成SNARE复合物的蛋白质序列的某些 肽能够抑制神经元胞吐，比如衍生自蛋白质SNAP-25氨基和羧基末端区域的 月太[Apland J. P. et al. ''Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP_25block acetylcholine release at an aplysia synapse"J.Appl. Toxicol. 1999, 19, Suppl. I:S23-S26 ;Mehta P.P.et al. "SNAP_25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93,10471-10476 ;Ferrer_Montiel A. V. et al."The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking"FEBS Lett. 1998, 435, 84-88 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP_25blocks Ca2+_dependent exocytosis in chromaffin cells"FEBS Lett. 1995, 372, 39-43 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP_25inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells〃J. Biol. Chem. 1997, 272, 2634-2639 ;Blanes_Mira C et al. ''Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP_25inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis〃J. Neurochem. 2004,88, 124-135], 衍生自突触融合蛋白氨基酸序列的肽[Martin F.et al. "Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3region at the C-terminal domain of syntaxin-lis crucial for Ca2+_but not for guanosine5' -[gammathio] thriphosphate-induced secretion"Biochem. J. 1996, 320, 201-205]，衍生自小突触泡 蛋白的肤[Cornille F. ''Inhibition of neurotransmitter release by synthetic prolinerich peptides shows that the N-terminal domain of vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro_exocytosis〃J.Biol. Chem. 1995, 270, 16826-16830]，衍生自突触结合蛋白的肽[Mehta P. P. et al. 〃SNAP-25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci.USA1996,93, 10471-10476]和衍 生自蛋白质 snapin 的月太[Ilardi J.M. et al,Snapin:A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission〃Nat. Neurosci. 1999,2, 119-124]〇 类似地， 通过合理设计或通过搜寻合成文库获得的能够通过干扰SNARE复合物形成抑制神经元 胞吐的合成肤也已有描述[Blanes-Mira C.et al. "Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an a -helixconstrained combinatorial Iibrary^Biochem J.2003, 375, 159-166]〇
[0007] 该类化合物的工业应用已受到限制。文献EP 2318033A2描述衍生自SNAP-25 的肽用于治疗疼痛和炎症的用途，而文献EP 1856139A2描述衍生自SNAP-25的经化学修 饰以增加生物利用度的肽用于治疗用肉毒杆菌毒素处理已显示有效性的各种疾病、尤其 是治疗多汗的用途。类似地，化妆品行业已进行了大量努力来开发模仿肉毒杆菌毒素作 用的化合物，其用于治疗和预防表情皱纹的形成[Blanes-Mira C.et al.〃A synthetic hexapeptide ('Argireline.) with anti-wrinkle activity^Int. J. Cosmetic Sci. 2002, 24, 303-310]。尤其是，具有抗皱纹效果的衍生自蛋白质SNAP-25氨基末端片段的肽描述于 文献EP 1180524A1和EP2123673A1，国际申请WO 97/34620也描述衍生自蛋白质SNAP-25 氨基酸序列、尤其是衍生自其羧基末端区域，或者衍生自小突触泡蛋白或突触融合蛋白的 肽能够抑制神经元胞吐，和国际申请WO 2011/048443描述衍生自V-ATP酶的膜组分亚单位 c的肽能够通过结合小突触泡蛋白抑制神经元胞吐及其作为抗皱纹治疗的有效应用。
[0008] 因此，本发明提供现有需要的备择手段，并且包括发现能够抑制神经元胞吐的并 不衍生自蛋白质SNAP-25的肽序列。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明提供上述问题的替代手段。令人惊讶地，本发明作者已发现神经元胞吐能 够通过并非衍生自蛋白质SNAP-25的某些化合物得到抑制，并且所述化合物是现有技术现 有化合物的替代。这些化合物可用于治疗和/或护理通过神经元胞吐的抑制而得到改善或 预防的病症、障碍和/或疾病。
[0011] 定义
[0012] 为了使得便于理解本发明，本发明上下文中所用的一些术语和措辞的含义包括于 此。
[0013] 在本发明的上下文中，〃皮肤〃理解为是从最上层或角质层至最低层或皮下组织 (均包括端点）构成的层。这些层由不同类型的细胞比如角质形成细胞，纤维母细胞，黑素 细胞，肥大细胞，神经元和/或脂肪细胞等构成。术语〃皮肤〃也包含头皮。
[0014] 术语〃治疗〃如在本说明书上下文中所用，在不加限定〃化妆上的、非治疗的〃的 情况下，意指给予本发明化合物来减轻或消除疾病或障碍或减少或消除与该疾病或障碍有 关的一种或多种症状。术语〃治疗〃也涵盖减轻或消除疾病或障碍的生理学后果的能力。
[0015] 在术语〃处理〃加上限定〃化妆上的、非治疗的〃的情况下，它们是指将化合物应 用至皮肤、毛发和/或粘膜，尤其是目的是改善皮肤、毛发和/或粘膜在化妆上的品质比如 且不限于它们的水化水平、弹性、紧致性、光泽、色调或质地等。术语"护理"在本发明中是 指保持皮肤、毛发和/或粘膜的品质。这些品质从属于通过对健康受试者以及患有皮肤和/ 或粘膜的疾病和/或障碍比如且不限于溃疡和皮肤损伤、牛皮癣、皮炎、痤疮或酒渣鼻等的 受试者的皮肤、毛发和/或粘膜进行化妆上的处理和/或护理加以改善和保持。
[0016] 术语〃预防〃如本发明所用是指本发明化合物在疾病或障碍出现之前预防、延缓 或阻碍所述疾病或障碍的出现或发展的能力。
[0017] 在本发明的上下文中，术语〃老化〃是指皮肤随年龄经历的变化（时间老化）或 通过暴露于日晒（光老化）或暴露于冷或风的极端气候条件、化学污染物或污物的变化，并 且包括全部外部可视的和/或通过触摸可察觉的变化，例如且不限于，皮肤上不连续性的 发展比如皱纹、细线、表情线，妊娠纹，皱纹，不规则或粗糙，孔径增大，水化损失，弹性损失， 紧实性损失，平滑度损失，从变形恢复的能力损失，回弹力损失，皮肤松垂比如松垂的脸颊、 眼袋出现或双下巴出现等，肤色变化比如斑点，变红，眼袋（bags)或色素沉着过度区域出 现比如年龄斑或雀斑，异常分化，角化过度，弹性组织变性，角化病，脱发，橙皮皮肤，胶原结 构损失和角质层、真皮、表皮、血管系统的其它组织学变化（例如蜘蛛静脉出现或毛细血管 扩张病）或接近皮肤的那些组织的其它组织学变化等。术语"光老化"将由于皮肤延长暴 露至紫外辐射引起皮肤过早衰老的一组过程归纳在一起，并且其呈现如老化的相同身体特 征，比如和不限于松弛、松垂、颜色变化或色素沉着不规则、异常和/或过度的角质化。数种 环境因素比如暴露于烟草烟雾，暴露于污染，和气候条件比如冷和/或风的组合也促进皮 肤老化。
[0018] 在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循1983IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature specified in Eur.J.Biochem·，（1984) ,138, 937 的推荐。
[0019] 从而，例如，Phe 代表 NH2-CH(CH2-C5H6)-C00H，Phe-代表 NH2-CH (CH2-C5H6)-C0-，-Phe 代表-NH-CH (CH2-C5H6)-C00H 和-Phe-代 表-NH-CH(CH2-C5H6) -C0-。因此，代表肽键的连字符在位于符号右边时消除氨基酸1-羧基 基团的OH(文中展示为常规非离子化形式），而在位于符号左边时消除氨基酸2-氨基基团 的H ;两种修饰均能够施加给相同符号（参见表1)。
[0020]
【权利要求】
1.通式⑴化合物： R1 -Wn-Xm-AA1_AA2_AA3_AA 4_AA5_AA6_Y p_Zq_R2 (I) 它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价 的变体，其特征在于： AA1 选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2选自下述形成的组：-His-，-Lys-和-Asp-; AA3 选自下述形成的组：-Leu_，_Ile_，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-; AA4选自下述形成的组：_Ala_和-Asp-; AA5 选自下述形成的组：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6 选自下述形成的组：-Met_，-MetO-，-Met02_，-Tyr-和-Trp-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的； n、m、ρ和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-1 le-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Tyr-，那 么 AA4 是-Asp-; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-1 le-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那 么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是-Leu-，AA1 是-Glu-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Phe-，AA5 是-Glu-，AA6 是-Tyr-和 n+p+q 是 0,那么 AA4 是-Asp-; 条件是如果 X 是-Gly-，AA1 是-Asp-，AA2 是-His-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Arg-和 AA6 是-Met-，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 W 是-Tyr-，X 是-Thr-，AA1 是-Asp-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Ile-，AA5 是-Arg-和 AA6 是 _Tyr_，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是 _Ser-，AA1 是-Glu-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Gln-，AA6 是-Trp-和 Y 是-Leu-，那么 AA4 是-Ala-; 条件是如果 X 是-Asn-，AA1 是-Arg-，AA2 是-Asp-，AA3 是-Leu-，AA5 是-Arg-，AA6 是 _Met_ 和 Y 是 _Ala_，那么 AA4 是 _Asp_ ; 条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-，AA3 是-Met-，AA5 是-Asn-，AA6 是-Trp-，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_ ; 和条件是如果 AA1 是-Lys-，AA2 是-Lys-，AA3 是-Leu-，AA4 是-Ala-，AA5 是-Lys-和 AA6 是-Met-，那么 n+m+p+q 小于 2 ; R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂 族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂 芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5选自下 述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的 或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或 未经取代的杂芳基烷基； R2选自由下述形成的组：-NR3R4, -OR3和-SR3,其中R3和R4独立地选自下述形成的组： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的 脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代 的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。
2. 根据权利要求1的化合物，其中AA1选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-， -Glu- 和 -Asp-， AA2 选自 下述形成的组 ：-His- 和 -Asp-， AA3 选自 下述形成的组 ：-Leu-，-I le_，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-，AA 4 选自下述形成的组：_Ala_ 和-Asp-，AA5 选自下述 形成的组：-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA6 选自下述形成的组：-Met-，-M etO-，_Met02 _，_Tyr_ 和 _T:rp_，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Met_，AA5 是 _Asn_，AA6 是 _T:rp_，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_。
3. 根据权利要求1的化合物，其中AA1选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 2选自下述形成的组：-Lys-和-Asp-，AA3选自下述形成的 组：_Ile_，-Met-，-MetO-，-MetO 2-和-Phe-，AA4 选自下述形成的组：_Ala_ 和-Asp-，AA5 选自下述形成的组：-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_，_Met0 2_和-Trp-，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_， AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那么 AA4 是-Ala-，和条件是如果 AA1 是-Gln-，AA2 是-Asp-， AA3 是 _Met_，AA5 是 _Asn_，AA6 是 _T:rp_，Y 是 _Val_ 和 Z 是 _Met_，那么 AA4 是 _Asp_。
4. 根据权利要求3的化合物，其中AA1选自下述形成的 组：-Arg-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 2 是-Asp-，AA3 选自下述形成 的组：-Ile_和-Phe-，AA4选自下述形成的组：-Ala-和-Asp-，AA 5选自下 述形成的组：-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_，-MetO2 -和-Trp-，和条件是如果 AA1 是 _Gln_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_， AA5 是-Arg-和 AA6 是-Trp-，那么 AA4 是-Ala-。
5. 根据权利要求4的化合物，其中AA1选自下述形成的 组「Arg-，_Gln _，_Asn_，_Glu_ 和 _Asp_，AA2 是 _Asp_，AA3 是 _Ile_，AA4 是 _Ala_， AA5选自下述形成的组：-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Arg-，AA6选自下述形成的 组： _Met_，_MetO_ 和 _Met02_D
6. 根据权利要求3或4的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基， 肉豆蔻酰基和椋榈酰基，AA1选自下述形成的组：-L_Arg-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L -Asp-，AA2是-L~Asp-，AA3选自下述形成的组：-L -Ile-和-L-Phe-，AA4选自下述形成的 组：-L-Ala-和-L_Asp-，AA 5 选自下述形成的组：-L-Lys-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L-Arg-，AA6选自下述形成的组：-L-Met-，-L-Met〇-，-L-MetO 2-和-L-Trp-，R2选自下述形成的 组：-NR3R4和-OR 3，其中RjPR4独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基和条件 是如果 AA1 是 _L_Gln_，AA2 是 _L_Asp_，AA3 是 _L_Ile_，AA5 是 _L_Arg_ 和 AA6 是 _L_Trp_， 那么 AA4 是 _L_Ala_。
7. 根据权利要求6的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蔻 酰基和椋榈酰基，AA 1选自下述形成的组：-L_Arg-，-L-Gln-，-L-Asn-，-L-Glu-和-L-Asp-， AA2 是-L-Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L-Ala-，AA5 选自下述形成的组：-L~Lys-，-L-Gln-， -L-Asn-，-L-Glu-和-L_Arg-，AA6 选自下述形成的组：-L_Met-，-L-MetO-和-L-MetO2-和 R2 选自下述形成的组：-NR3R4和-OR3，其中R3和R 4独立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基 和十TK烧基。
8. 根据权利要求2的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蘧 酰基和棕榈酰基，AA 1选自下述形成的组：-L_Asn-，-L-Arg-和-L-Asp-，AA2是-L-Asp-，AA 3 选自下述形成的组：_L_Ile-和-L-Phe-，AA4选自下述形成的组：-L_Asp-和-L-Ala-，AA 5 选自下述形成的组：-L-GIn-和-L-Asn，AA6选自下述形成的组：-L-Trp-和-L-Met-，-L-Met O-和-L-MetO 2-,和R2选自下述形成的组：-NR3R4和-OR 3，其中R3和R4独立地选自H，甲基， 乙基，己基，十-烧基和十TK烧基。
9. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asn-，AA2 是-L-Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L-Ala-，AA5 是 _L_Gln_，AA6 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 和 R2 是-NR3R4 或 _0R3,其中 R3 和 R4 独 立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
10. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L~Arg-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L~Asp-，AA5 是-L-Gln-，AA6是-L-Trp-和R2是-NR3R4或-OR 3，其中R3和R4独立地选自H，甲基，乙基， 己基，十-烧基和十TK烧基。
11. 根据权利要求8的化合物，其中R1选自下述形成的组：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L~Asp-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是-L-Ile-，AA4 是-L~Ala-，AA5 是 _L_Asn_，AA6 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 和 R2 是-NR3R4 或 _0R3,其中 R3 和 R4 独 立地选自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
12. 化妆品组合物或药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至11中任一项的通 式（I)化合物、它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其 功能等价的变体，以及至少一种化妆上或药学上可接受的赋形剂或助剂。
13. 根据权利要求12的组合物，其中将所述通式（I)化合物、其立体异构体、其混合物， 其化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价的变体掺入选自下述形成的组的化妆上 或药学上可接受的递送系统或持续释放系统：脂质体、混合脂质体、油质体、泡囊、短链醇类 的磷脂脂质体、毫米颗粒、微粒、纳米粒子、固体脂质纳米粒子、纳米结构的脂质载体、海绵、 环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳 米球、脂质球、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、微乳剂和纳米乳液，或者吸附在选自下述形成 的组的固体有机聚合物或固体矿物载体上：滑石、皂粘土、二氧化硅、淀粉和麦芽糊精。
14. 根据权利要求12至13中任一项的组合物，其中所述组合物存在于选自下述形成 的组的配制剂中：霜剂，复合型乳液，无水组合物，含水分散液，油，奶，香脂，泡沫剂，洗剂， 凝胶，霜剂凝胶，含水醇溶液，含水二醇溶液，水凝胶，搽剂，浆液，皂，香波，调理剂，精华素， 多糖膜，软膏剂，摩丝，润发油，粉末，化妆棒，化妆笔，喷雾剂，气雾剂，胶囊，明胶胶囊，软胶 囊，硬胶囊，片剂，糖包衣片剂，丸剂，粉末，颗粒剂，口香糖，溶液，悬浮液，乳液，糖浆剂，酏 齐U，胶冻和明胶。
15. 根据权利要求12至14中任一项的组合物，其中所述组合物也包含选自下述形成 的组的至少一种化妆上或药学上可接受的助剂：抑制神经元胞吐的试剂，抗胆碱能剂，抑制 肌肉收缩的试剂，抗老化剂，抗皱纹剂，止汗剂，抗炎剂和/或镇痛剂，抗瘙痒剂，镇静剂，麻 醉剂，乙酰胆碱-受体团聚抑制剂，抑制乙酰胆碱酯酶的试剂，皮肤松弛剂，黑色素合成刺 激剂或抑制剂，增白剂或脱色剂，促色素形成剂，自鞣剂，NO-合成酶抑制剂，5α-还原酶抑 制剂，赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂，抗氧化剂，自由基捕获剂和/或对抗大气污染的 试剂，反应性羰基种类捕获剂，抗糖基化剂，抗组胺剂，抗病毒剂，抗寄生物剂，乳化剂，软化 齐?，有机溶剂，液体推进剂，皮肤调理剂，保湿剂，保留水分的物质，α羟基酸，β羟基酸，增 湿剂，表皮水解酶，维生素，氨基酸，蛋白，色素，着色剂，染料，生物聚合物，胶凝化聚合物， 增稠剂，表面活性剂，柔化剂，乳化剂，粘合剂，防腐剂，能够减少或治疗眼袋的试剂，剥离 齐?，角质层分离剂，剥落剂，抗微生物剂，抗真菌剂，制霉剂，杀菌剂，抑菌剂，刺激皮肤或表 皮大分子合成和/或能够抑制或预防它们降解的试剂，胶原合成刺激剂，弹性蛋白合成刺 激剂，核心蛋白聚糖合成刺激剂，层粘连蛋白合成刺激剂，防御素合成刺激剂，陪伴分子合 成刺激剂，cAMP合成刺激剂，AQP-3调节剂，水通道蛋白合成调节剂，来自水通道蛋白家族 的蛋白，透明质酸合成刺激剂，糖胺聚糖合成刺激剂，纤连蛋白合成刺激剂，sirtuin合成刺 激剂，sirtuin活化剂，热休克蛋白，热休克蛋白质合成刺激剂，刺激脂质和角质层组分合成 的试剂，神经酰胺，脂肪酸，抑制胶原降解的试剂，基质金属蛋白酶抑制剂，抑制弹性蛋白降 解的试剂，抑制丝氨酸蛋白酶的试剂，刺激纤维母细胞增殖的试剂，刺激角质形成细胞增殖 的试剂，刺激脂肪细胞增殖的试剂，刺激黑素细胞增殖的试剂，刺激角质形成细胞分化的试 齐?，刺激或延缓脂肪细胞分化的试剂，抗角化过度剂，减少毛囊堵塞剂，抗牛皮癣剂，DNA修 复剂，DNA保护剂，稳定剂，用于治疗和/或护理敏感皮肤的试剂，凝固剂，抗妊娠纹剂，粘合 齐U，调节皮脂产生的试剂，脂解试剂或刺激脂解的试剂，生脂剂，调节PGC-I α表达的试剂， 调节PPAR γ的试剂，增加或减少脂肪细胞甘油三酯含量的试剂，抗蜂窝组织剂，抑制PAR-2 活性的试剂,刺激治愈的试剂,共助治愈剂,刺激表皮细胞再生的试剂,共助表皮细胞再生 齐U，细胞因子生长因子类，作用于毛细血管循环和/或微循环的试剂，刺激血管生成的试 齐U，抑制血管渗透性的试剂，静脉紧张剂，作用于细胞代谢的试剂，改善皮肤表皮接合的试 齐U，诱导毛发生长的试剂，毛发生长抑制剂或阻滞剂，脱发阻滞剂，防腐剂，香料，化妆品和/ 或吸收剂和/或体味掩蔽除臭剂，螯合剂，植物提取物，精油，海洋提取物，得自生物技术方 法的试剂，矿盐类，细胞提取物，防晒剂和对紫外A和/或B射线和/或红外A射线活性的 有机或无机光防护剂，或其混合物。
16. 如权利要求1至11中任一项所定义的通式（I)化合物、它们的立体异构体、其混合 物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价的变体，用于其在医药中的用途。
17. 通式⑴化合物， R1-Wn-X11J-AA1_AA2_AA3_AA4_AA5 _AA6_Yp_Zq _R2 (I) 它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价 的变体，其特征在于： AA1 选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2选自下述形成的组：-His-，-Lys-和-Asp-; AA3 选自下述形成的组：-Leu_，-lie-，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-; AA4选自下述形成的组：_Ala_和-Asp-; AA5 选自下述形成的组：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6 选自下述形成的组：-Met_，-MetO-，-MetO2-, -Tyr-和-Trp-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的； n、m、p和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有O或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂 族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂 芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5选自下 述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的 或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或 未经取代的杂芳基烷基； R2选自由下述形成的组：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4独立地选自下述形成的组： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的 脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代 的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在治疗和/或预防疼痛、炎症、瘙痒、多汗和/或通过神经元胞吐的抑制得以改 善的神经的、强迫的和/或神经精神的疾病和/或障碍中的用途，所述疾病和/或障碍选自 下述形成的组：肌肉痉挛状态，张力障碍，局限性肌张力障碍，眼睑痉挛，扭转张力障碍，颈 肌张力障碍或斜颈，喉张力障碍或痉挛性发音困难，口下颌张力障碍，肢端张力障碍，书写 痉挛，音乐家痉挛，足张力障碍，磨牙症，面部脊柱侧凸，半面痉挛，抽搐，斜视，分节性张力 障碍，Meige综合征，多病灶张力障碍，偏侧肌张力障碍，多巴胺反应性张力障碍，Segawa张 力障碍，震颤，帕金森病，紧张冲击，阿尔茨海默病和Tourette综合征。
18.通式⑴化合物， R1-Wn-X11J-AA1_AA2_AA3_AA4_AA5 _AA6_Yp_Zq _R2 (I) 它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价 的变体，其特征在于： AA1 选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2选自下述形成的组：-His-，-Lys-和-Asp-; AA3 选自下述形成的组：-Leu_，-lie-，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-; AA4选自下述形成的组：_Ala_和-Asp-; AA5 选自下述形成的组：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6 选自下述形成的组：-Met_，-MetO-，-MetO2-, -Tyr-和-Trp-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的； n、m、p和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂 族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂 芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5选自下 述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的 或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或 未经取代的杂芳基烷基； R2选自由下述形成的组：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4独立地选自下述形成的组： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的 脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代 的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于皮肤、毛发和/或粘膜的化妆上的、非治疗的处理和/或护理。
19. 根据权利要求18的用途，其中皮肤、毛发和/或粘膜的化妆上的、非治疗的处理和 /或护理是老化和/或光老化的处理和/或预防，皱纹和/或表情皱纹的处理和/或预防， 出汗的处理和/或预防，选自胼胝、疣形成的组的皮肤障碍的处理和/或护理，刺激毛发生 长的处理和/或预防脱发。
20. 通式⑴化合物， R1-Wn-X11J-AA1_AA2_AA3_AA4_AA5 _AA6_Yp_Zq _R2 (I) 它们的立体异构体、其混合物、它们的化妆上或药学上可接受的盐和/或其功能等价 的变体，其特征在于： AA1 选自下述形成的组：-Arg-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2选自下述形成的组：-His-，-Lys-和-Asp-; AA3 选自下述形成的组：-Leu_，-lie-，-Met-，-Met〇-，-MetO2-和-Phe-; AA4选自下述形成的组：_Ala_和-Asp-; AA5 选自下述形成的组：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6 选自下述形成的组：-Met_，-MetO-，-MetO2-, -Tyr-和-Trp-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它们自身之间是独立地选择的； n、m、p和q在它们自身之间是独立地选择的并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1选自由下述形成的组：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂 族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂 芳基烷基，取代的或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5选自下 述形成的组：H，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的脂环基，取代的 或未经取代的芳基，取代的或未经取代的芳烷基，取代的或未经取代的杂环基和取代的或 未经取代的杂芳基烷基； R2选自由下述形成的组：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4独立地选自下述形成的组： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状取代的或未经取代的脂族基团，取代的或未经取代的 脂环基，取代的或未经取代的杂环基，取代的或未经取代的杂芳基烷基，取代的或未经取代 的芳基，和取代的或未经取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在神经元胞吐的抑制中的用途。
【文档编号】C07K7/06GK104321049SQ201380026308
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年4月12日 优先权日:2012年4月13日
【发明者】A·菲尔勒蒙蒂埃尔, G·费尔南德兹巴勒斯特尔, J·M·加西亚安东, C·卡雷诺塞尔莱马, N·阿尔米尼亚纳多梅内奇, R·德尔加多冈萨雷斯 申请人:路博润高级材料公司