氯化n-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶*及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶输的新盐、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物以及其用于治疗或预防病毒疾病的用途。
【专利说明】氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈.及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明涉及氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶每貪的制备方法、经所述方法得 到的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗或预防病毒疾病中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈（本文还称作"FAV00A-CI"）是药物 amizon的新的盐形式，amizon是碘化N-甲基-4-节基氨基甲酰基批陡榻(本文还称作 "FAV00A-Io"）。该carbabenzpyride的药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。
[0004] 其主要性质是治疗和预防病毒感染，更尤其是A型流感病毒引起的感染。
[0005] 对于药物用途而言，具有高纯度的物质是特别受关注的。此外，采用产生质量非常 一致的产品（适合于药物制剂）的稳定、稳健（robust)和可扩大规模的工业方法是可取 的。
[0006] 现有技术的描述
[0007] 例如在SU 58612(1975)中描述了 Amizon，其描述用于药物目的的 carbabenzpyride的合成，但在所述文献中没有如何以可重现的方式得到该药物的充分描 述。
[0008] Amizon还描述于Nesterova等人："Amizon及其衍生物的抗爱泼斯坦-巴尔病毒 活性的石开究，'（Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative)，ANTIVIRAL RESEARCH，ELSEVIER BV，NL，第 78 卷，第 2 期，2008 年 3 月 19 日，第A61页，XP022541825和Bukhtiarova T. A.等人："异烟酰胺和烟酰胺的结构及抗炎 活性，'（Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides)， PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL， SPRINGER NEW YORK LLC， US，第 31 卷，第 11期，1997年I月I日，第597-599页。
[0009] 这些参考文献也仅以不明确的形式公开了 amizon。
[0010] 新的形态学形式即a -晶体形式的amizon描述于 申请人:的共同未决专利申请WO 2011/158058和WO 2011/157743中。尽管与amizon的上述现有技术形式相比时，所述新形 态学形式显示更好的溶出曲线（profile)，但是其释放曲线仍需被改善，以提供迅速溶解的 制剂。
[0011] 因此，本发明的技术问题是提供新的N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的盐，当与 上述现有技术形式的碘化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈.相比时，所述新盐具有改善 的释放曲线。
[0012] 发明简述
[0013] 通过包含下述步骤的方法来提供新盐即N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶的氯化 物盐而实现上述目标：根据下述反应流程，用氯甲烷将异烟酸苄基酰胺的吡啶备會环原子季 化：
【权利要求】
1. 制备氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈的方法，其包含下述步骤：根据下面反 应流程用氯甲烷将异烟酸苄基酰胺的吡啶鐵环原子季化
2. 权利要求1所述的方法，其中使用选自2-丙醇、含水乙醇和乙腈的溶剂。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在50-120°C的温度下且在压力下进行。
4. 权利要求2所述的方法，其中反应在不施加任何压力的情况下、在加热且持续向反 应混合物中通入氯甲烷气体的条件下、在乙腈中进行。
5. 权利要求1的方法，其中反应时间是l_20h。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中异烟酸苄基酰胺和氯甲烷的摩尔比是1-1. 5。
7. 根据权利要求2、3和6所述的方法，其中溶剂是96 %乙醇，其中反应在 0.I-IMPa(I-IObar)的压力下进行，并且其中异烟酸苄基酰胺和氯甲烷的摩尔比是1-1. 5。
8. 根据权利要求1-7所述的方法，其还包含粗产品从96%乙醇中重结晶的步骤。
9. 氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶錄，其具有下式：
10. 根据权利要求9所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈，其包含低于 0.5 %的杂质。
11. 根据权利要求10所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶每會，其中异烟酸苄 基酰胺的含量是低于或等于〇. 05%。
12. 根据权利要求9-11所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈，其具有 198°C-203 °C的熔化温度。
13. 药物组合物，其包含权利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶 错。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其是胶囊形式的。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中胶囊含有0. 01-100重量％的量的活性成 分。
16. 根据权利要求9-12所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶錄和根据权利要 求13-15所述的药物组合物，其用于治疗或预防病毒疾病。
17. 根据权利要求16所述的氯化N-甲基-4-苄基氨基甲酰基吡啶馈和药物组合物， 其中病毒疾病是流感或呼吸器官病毒感染引起的流感样疾病。
【文档编号】C07D213/81GK104321312SQ201380026081
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】F·哲布罗夫斯卡, G·科斯提乌克, M·瓦纳特, V·玛尔基特彻 申请人:法尔马卡国际控股有限公司