用于制备festinavir的硫亚胺和亚砜方法
【专利摘要】用于制备式I化合物的方法，其利用起始化合物以及随后的硫亚胺和亚砜步骤。
【专利说明】用于制备FESTINAVIR的硫亚胺和亚砜方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 此申请要求2012年5月23日提交的美国临时申请第61/650, 553号的权益.
【技术领域】
[0003] 本发明涉及一种或多种用于制备化合物festinavir的方法。更具体地，本发明涉 及利用与迄今为止已使用的起始原料和反应机理不同的起始原料和反应机理以良好的收 率制备festinavir的改善的方法。本发明还涉及通过本申请的方法制备的中间体化合物。
【背景技术】
[0004] 称为festinavir的化合物为核苷逆转录酶抑制剂（NRTI)，其被开发用于HIV感 染的治疗。在早期发展中，此药物已显示出可观的有效性，并且与其它NRTI例如药物司他 夫定（以商品名ZERIT?-市售）相比较可能具有较低的毒性。Festinavir具有化学式 C11N2O4H8，和以下结构式：
[0005]
【权利要求】
1.用于制备式I化合物的方法：
其包括： (la) 使起始化合狻
?对硫代甲酚和N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)接触， 制备化合物h
(lb) 使化合物Ia与三甲基硅烷化（TMS)试剂TMS-Li-乙炔化物在溶液中接触，得到化 合物Ib
⑵使化合物Ib与含水HCl在乙腈（MeCN)中的溶液接触，随后与苯甲酸酐和4-二甲 基氨基吡啶（DMP)反应，随后与含水K3PO4在二甲基甲酰胺（DMF)中的溶液反应，得到化合 物2
(3)使化合物2与化合物N，N-双-TMS-胸腺嘧啶
ξ触，制备化合物
(4a)使化合物3与氯胺-T或（双）三氟乙酸碘苯（PIFA)接触，制备化合物
其中X = O或NTs ;且 (4b)使化合物4a与二甲基亚砜（DMSO)或正丁醇（n-BuOH)接触，并加热，制备化合物
(5)使化合物4b与1，8-二氮杂二环^^一碳-7-烯（DBU)和MeOH或NaOH在THF中的 溶液接触，进行苯甲酸酯水解，获得式I化合物。
2. 如权利要求1所述的方法，还包括对获自步骤（5)的式I化合物进行结晶。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述结晶使用EtOH/庚烷，或四氢呋喃（THF)在甲苯 中的溶液进行。
4. 如权利要求1所述的方法，其中步骤（Ia)中的溶剂为甲苯。
5. 如权利要求1所述的方法，其中步骤（Ib)中的溶液为THF的冷溶液。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述溶液的温度为约-40°C至-60°C。
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物2自甲苯和庚烷的混合物中结晶。
8. 如权利要求1所述的方法，其中步骤（3)中的所述N，N-双-TMS-胸腺嘧啶在三氟甲 磺酸三甲基硅烷酯（TMSOTf)在乙腈中的溶液中。
9. 如权利要求1所述的方法，其中所述氯胺-T在乙腈溶液中。
10. 如权利要求1所述的方法，其中所述PIFA在DMF和水溶液中。
11. 如权利要求1所述的方法，其中在步骤（5)中所述NaOH在THF水溶液中。
12. 如权利要求1所述的方法，其中在步骤（2)中，用二异丁基氢化铝（DIBAL-H)在甲 苯中的溶液替换所述HCl在乙腈中的溶液。
13. 如权利要求1所述的方法，其中在步骤⑵中用脂肪酶MY在有机溶剂和水中的溶 液代替所述HCl在乙腈中的溶液。
14. 用于制备化合物Ib的方法，其包括： (Ia)使起始化合彩
与对硫代甲酚和NN-二异丙基乙胺（DIPEA)接触，制 备化合物1ε
(Ib)使化合物Ia与三甲基硅烷化（TMS)试剂TMS-Li-乙炔化物在溶液中接触，得到化 合物Ib
15. 用于制备化合物2的方法，其包括： 使化合物Ib与含水HCl在乙腈（MeCN)中的溶液接触，随后与苯甲酸酐和4-二甲基氨 基吡啶（DMP)反应，随后与含水K3PO4在二甲基甲酰胺（DMF)中的溶液反应，得到化合物
16. 用于制备化合物3的方法，其包括：使化合物2与化合物N，N-双-TMS-胸腺嘧啶
接触，制备化合物3
17. 用于制备化合物4b的方法，其包括：
)
18. 使化合物： 与氯胺-T在乙腈中的溶液接触，制备化合物
其中X = NTs ;和 (4b)使化合物4a与二甲基亚砜（DMSO)或正丁醇（n-BuOH)接触，并加热，制备化合物
4b ,
19. 用于制备化合物4b的方法，其包括：
)
20. 使化合物3 与PIFA在甲苯/水混合物中的溶液接触，制备 化合句
其中X = 0 ;和 (4b)使化合物4a与二甲基亚砜（DMSO)接触，并加热，制备化合物 4b
21. 制备式I化合物的方法，包括使化合物4b与DBU在MeOH中的溶液或NaOH在THF 中的溶液反应。
22. 中间体化合物，其选自化合物Ib、2、2b2、3、4a和4b。
【文档编号】C07D307/20GK104379571SQ201380027023
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】A·奥尔蒂斯, T·本科维奇, 石中平, P·P·德什潘德, 郭直惟, D·R·克罗嫩塔尔, C·斯福加塔基斯 申请人:百时美施贵宝公司