制备曲前列环素及其衍生物的方法
【专利摘要】描述了制备曲前列环素及其衍生物的方法。与现有技术相比，这种方法利用了用于制备这些化合物的关键中间体的易于扩大规模的酶促拆分。所述方法超过现有方法的另一显著改进为5-烯丙氧基-苯甲醛前体的区域选择性克莱森重排反应，这由2位的溴取代基促进。
【专利说明】制备曲前列环素及其衍生物的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于生产曲前列环素的更短更方便的方法以及可用于该方法的新的 中间体。所述方法的关键特征包括烯丙氧基苯甲醛前体的区域选择性克莱森重排反应；非 立体选择性的分子内Pauson-Khand环化期间携带炔经的侧链中醇部分的叔丁基二甲基娃 烷基（TBDMS)保护；以及两种非对映的后期中间体的酶动力学拆分和随后的色谱分离。这 种应用的方法提供了具有超过99%非对映体纯度的苯并茚前列环素曲前列环素。
[0002] 发明背景
[0003] 曲前列环素为前列环素（PGI2)的合成类似物，显示用于肺动脉高压（PAH)的治 疗。曲前列环素作用的主要药理学作用机制为肺动脉和全身性动脉血管床的直接的血管舒 张和血小板凝集的抑制。
[0004] US6700025公开了前列环素衍生物特别是曲前列环素的立体选择性合成的方法。 然而，这一方法和其他已知的方法涉及大量的合成步骤和色谱纯化。本发明的目的为发现 更加实用的方法，所述方法涉及更少的步骤和色谱纯化，以及通过酶促手段的关键中间体 的高度非对映选择性拆分，酶促手段使得该方法更适用于扩大规模。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明涉及用于制备曲前列环素及其衍生物的方法，以及通过涉及使用合适的脂 肪酶和合适的酰化剂的动力学酶促拆分步骤的方法产生的中间体。本发明也涉及曲前列环 素合成期间所制备的中间体（诸如通式4 &、5、8、9、10、11'、12'、13&、14&、15 &、16&、16和17 的化合物）的新合成。而且，本发明涉及经由烯丙氧基苯甲醛前体（通式V的化合物）的 克莱森重排反应的烯丙基苯甲醛中间体的制备，烯丙氧基苯甲醛前体由于卤素原子引入到 烯丙氧基的对位而具有增强的区域选择性。而且，本发明涉及使用用于C-11侧链的非苄醇 部分的甲硅烷基保护基。
[0007] 发明详述
[0008] 在一实施方案中，本发明涉及经由克莱森重排反应将通式V的化合物
[0009]
【权利要求】
1. 通式I、通式II、通式nb、通式mb或通式ivb的化合物：
其中 X与Y彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I和苄基；以及 卩匕选自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、 2, 6-二氯苄基、3, 4-二氯苄基；-CH2COOH、-CH2COORx 和-CH2CH2OPG2 ;以及 PG2为TBDMS ;以及 Ra 为氢、羟基 _〇Rx、-0C00Rx、_0S02Rx、Cl、Br、F、I、-SR X 或-S02Rx ; 艮为（V4烷基或芳基；以及 其中X或Y中至少一个不是H。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中X与Y彼此独立地选自H、Br或Cl ;并且X或Y中 至少一个不是H。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中X为Br或C1 ;并且Y为H。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X为Br。
5. 通式I或通式II的化合物
其中 X与Y彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I和苄基；以及 卩匕选自甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、 2, 6-二氯苄基、3, 4-二氯苄基；-CH2COOH、-CH2COORx 和-CH2CH2OPG2 ;以及 PG2 为 THP、SiR^K 或-CH2ORx ;以及 &、R2和R3彼此独立地选自甲基、异丙基、叔丁基和苯基； Ra 为氢、羟基 _〇Rx、-0C00Rx、_0S02Rx、Cl、Br、F、I、-SR X 或-S02Rx ; 艮为（V4烷基或芳基；以及 其中X或Y中至少一个不是H。
6. 制备通式（II)化合物的方法，其包括下列步骤：
其中 X、Y、Ra、PGi和PG2如权利要求1中所定义的。
7. 如权利要求6所述的方法，其中PG2为TBDMS。
8. 如权利要求6或7所述的方法，其中RaS羟基。
9. 如权利要求6所述的方法，其中X为Br，Y为氢，PGi为苄基，PG2为TBDMS ;以及Ra为 羟基。
10. 制备通式IV的化合物的方法，其包括以下步骤： a) 氢化和还原通式II的化合物以获得通式III的外消旋化合物； b) 在溶剂的存在下，使通式III的外消旋化合物与脂肪酶AK接触；以及 c) 获得光学纯的化合物IV ;
其中 PG2 为 THP 或 TBDMS。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述溶剂选自乙酸乙烯酯、己烷、庚烷和氯仿。
12. 如权利要求10或11所述的方法，其中在约8-12的pH值下，优选在约9-10的pH 值下进行所述氢化。
13. 制备曲前列环素（18)的方法，其包括下列步骤：
14.新的中间体化合物，其选自：
【文档编号】C07C67/29GK104350035SQ201380026921
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】纳瑞史库马·F·翟恩, 迈克尔·P·科普拉, 迈克尔·A·马雷拉, 山哲梵尼·A·高恩 申请人:塞法姆公司