作为bace1抑制剂的5-氨基[1,4]噻嗪类的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有BACE1抑制活性的式I化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。
【专利说明】作为BACE1抑制剂的5-氨基[1，4]噻嗪类
【背景技术】
[0001] 阿尔茨海默病（AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进 行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及 严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治 疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体 系的显著经济负担。
[0002] AD的特征在于中枢神经系统（CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑的出 现和神经兀纤维缠结（Hardy 等，The amyloid hypothesis of Alzheimer' s disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science (科学）· 2002Jul 19; 297(5580) :353-6,Selkoe,Cell biology of the amyloidβ -protein precursor and the mechanism of Alzheimeri s disease, Annu Rev Cell Biol. 1994 ; 10 :373-403) 〇 在唐 氏综合征（三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD 的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ (MPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑出现 在细胞外空间；它们的主要组分为Αβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP)经 由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的ΑΡΡ，其中最大量的 是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。Αβ-肽 源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长 度的物种。存在强烈暗示聚集的Αβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1) 由A β -肽形成的淀粉样蛋白斑是AD病理学的不变部分；2) A β -肽对于神经元是有毒的； 3)在家族性阿尔茨海默病（FAD)中，在致病基因 APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平 的Αβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人 类疾病的很多类似处的病理学。Αβ-肽由APP通过名为β-和Y-分泌酶的2种蛋白水 解酶的连续作用产生。β -分泌酶首先将在跨膜结构域（TM)外侧大约28个氨基酸的APP 细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域（CTFP)的APP的C端片段。CTFii是 Y-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生A β肽和细胞质片段。Y-分泌酶 是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白（PSEN1、 PSEN2)。β-分 泌酶（BACE1，Asp2 ;BACE表示β位APP裂解酶）是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨 酉先蛋白酶（Vassar 等，Beta-secretase cleavage of Alzheimeri s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science (科学）· 19990ct 22 ;286 (5440) :735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。 BACEl基因在小鼠中的基因缺损清楚地显示其活性对于导致Αβ -肽的产生的APP加工中 是重要的，在没有BACEl的情况下不产生Αβ-肽（Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimeri s beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar ;4(3) :231-2, Roberds 等，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain ： implications for Alzheimeri s disease therapeutics, Hum Mol Genet.(人类分子遗 传学）2001 Jun 1;10(12):1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中 形成大范围淀粉样蛋白斑和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACEl等位基因之一 基因缺损降低β-分泌酶活性时不再表现为这样（McConlogue等，Partial reduction of BACEl has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem.(生物学和化学杂志）2007 S印 7 ;282 (36) :26326)。因此 推测BACEl活性的抑制剂可以是可用于阿尔兹海默病（AD)的治疗干预中的药剂。
[0003] 此外，在神经组织（例如，大脑）之中，之上或周围β-淀粉样蛋白肽的形成或者 形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的A β -产生。
[0004] W02012139425描述了亚氨基噻嗪化合物及一氧化物和二氧化物作为BACEl抑制 齐[J。W02011020806描述了 3-氨基-5-苯基-5,6-二氢-2Η-[1，4]噁嗪类作为BACEl抑 制剂。冊2011069934描述了2-氨基-5,5-二氟-5,6-二氢-纽-[1，3]囉嗪-4-基）-苯 基]-酰胺作为BACEl抑制剂。W02011029803描述了氨基二氢噻嗪衍生物用于治疗或防止代 谢性疾病的应用，所述代谢性疾病如优选糖尿病，尤其是2型糖尿病。所述化合物是BACE2 抑制剂。
[0005] 本发明提供式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及 它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。新型的式I化 合物具有改善的药理学性质。 发明领域
[0006] 本发明提供具有BACEl抑制性能的5-氨基-[1，4]噻嗪类，它们的制备，含有它们 的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。
【发明内容】
[0007] 本发明提供式I化合物，
[0008]
【权利要求】
1. 式I化合物，
其中 R1选自由以下各项组成的组： i) 芳基， ii) 被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、卤素、 齒素-Cp6-烧氧基、齒素-Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、Cp 6-烧氧基-Cp6-烧基、C2_6-块基-Cp6-烧 氧基、c2_6-炔基和CV6-烷基， iii) 杂芳基，和 iv) 被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、 齒素、齒素-CV6-烧氧基、齒素-Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、Cp 6-烧氧基-Cp6-烧基、C2_6-块 基-Cp6-烷氧基、c2_6-炔基和CV6-烷基； R2选自由以下各项组成的组： i) 氢， i DCp6-烷基，和 iii)卤素； R3选自由以下各项组成的组： DCp6-烷基，和 ii) 齒素-Cp6-烧基， R4选自由以下各项组成的组： DCh-烷基， ii) 齒素-Cp6-烧基，和 iii) 氢， R5选自由以下各项组成的组： DCh-烷基， ii) 齒素-Cp6-烧基，和 iii) 氢， 或R4和R5 -起形成C3_7-环烷基环，其任选地被一个以上卤素取代， X是O或2， 或其药用盐。
2. 根据权利要求1的化合物，其中R2是卤素。
3. 根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2是F。
4. 根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3是Cp6-烷基。
5. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是甲基。
6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是Cp6-烷基。
7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4是甲基。
8. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4是氢。
9. 根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是Cp6-烷基。
10. 根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R5是甲基。
11. 根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是氢。
12. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4和R5 -起形成C3_7-环烷基环。
13. 根据权利要求12的化合物，其中R4和R5 -起形成环丁基或环戊基环。
14. 根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R1是被一个取代基取代的杂芳基，所 述取代基单独地选自氰基、齒素、齒素-Cp6-烧基、齒素-Cp6-烧氧基和Cp6-烧氧基。
15. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1是5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡 啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基或5-二氟甲基-吡嗪-2-基。
16. 根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中X是2。
17. 根据权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组： 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]噻 嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2, 3,6-四 氢-I入6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3,6,6-三甲基-1，1-二氧代-1，2, 3,6-四 氢-I入6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3,6,6_三甲基-1，1-二氧代_1，2,3,6_四 氢-I入6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-( (R)-5-氨基-3,6,6-三甲基-1，1-二氧代-1，2, 3,6-四 氢-I入6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3,6,6-三甲基-1，1-二氧代-1，2, 3， 6-四氢-I X 6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代_1，2,3,6_四 氢-I入6-[1，4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氯-吡啶-2-甲酸[3-(〇〇-5-氨基-3-甲基-1，1-二氧代-1，2,3,6-四氢-1入6-[1， 4]噻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-9-氨基-7-甲基-5, 5-二氧代-5入6_硫杂-8-氮 杂-螺[3. 5]壬-8-烯-7-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 5_氯-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -9-氨基-7-甲基-5, 5-二氧代-5入6_硫杂-8-氮杂-螺 [3. 5]壬-8-烯-7-基）-4-氟-苯基]-酰胺，和 5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-10-氨基-8-甲基-6,6-二氧代-6 X 6-硫杂-9-氮 杂-螺[4. 5]癸-9-烯-8-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 或其药用盐。
18. -种用于制备如在权利要求1至16中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方 法包括：使式XI化合物与式XI化合物反应成为式I化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1至16中任一项所定义。
19. 通过如权利要求18中所定义的方法制备的根据权利要求1-17中任一项的式I化 合物。
20. 根据权利要求1-17中任一项的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
21. 根据权利要求1-17的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性物 质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的￠-淀粉样蛋白水平和/或￠-淀粉样蛋白低聚 物和/或3 -淀粉样蛋白斑和进一步沉积为特征的疾病和病症，或阿尔茨海默病。
22. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项的式I化合物， 以及药用载体和/或药用辅助物质。
23. 根据权利要求1-17中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治 疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
24. -种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：将根据权 利要求1-17中任一项的式I化合物对人或动物给药。
25. 如上所述的本发明。
【文档编号】C07D417/12GK104334554SQ201380026707
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月21日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】汉斯·希尔珀特, 托马斯·沃尔特林 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司