作为激酶抑制剂的新的环-取代的n-吡啶基酰胺的制作方法
【专利摘要】本发明提供了如本文描述的式(A)：I化合物及其可药用盐、对映异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体。还提供了应用式I化合物和包含此类化合物的药物组合物治疗由PIM激酶介导的疾病或病症的方法。
【专利说明】作为激酶抑制剂的新的环-取代的N-吡啶基酰胺 发明领域
[0001] 本发明涉及新的化合物和它们的互变异构体及其可药用盐、酯、代谢物或前药，涉 及这些新的化合物与可药用载体的组合物，以及这些新化合物单独或与至少一种另外的治 疗剂组合在预防或治疗癌症和其它的细胞增殖障碍中的用途。
[0002] 背景
[0003] 马洛尼（Moloney)逆转录病毒感染和在宿主细胞基因组中的基因组整合导致了 小鼠淋巴瘤的发生。马洛尼原病毒整合激酶（PM-激酶）被鉴定为能被这种逆转录病毒 整合事件转录活化的常见原癌基因之一（Cuypers HT等人，"鼠类白血病病毒诱导的T-细 胞淋巴瘤的生成：不同染色体区域中的原病毒整合（Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region)"，Cell 37(1):141-50(1984) ;Selten G 等人，" MuLV 诱导的 T-细胞淋巴瘤中推 定的致癌基因 Pim-I 的前病毒活化（Proviral activation of the putative oncogene Pim-Iin MuLV induced T-cell lymphomas)"，EMBO J 4(7):1793-8(1985)),因此，确 定了这种激酶过表达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有三种高同源 的Pim-激酶（Piml、2和3)，Piml是由逆转录病毒整合最初鉴定的原癌基因。此外， 过表达Piml或Pim2的转基因小鼠表现出T-细胞淋巴瘤的发病率增加 （Breuer M等 人，"化学致癌物在pim-Ι转基因小鼠中极高频率的淋巴瘤诱导（Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1transgenic mice)"， Natui^AO (6228) : 61-3 (1989))，而与c-myc联合过表达则与B-细胞淋巴瘤的发生率有关 (Verbeek S等人，"携带E mu-myc和E mu-pim-Ι转基因的小鼠在出生前就形成前-B-细 胞白血病（Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-ltransgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally)"，Mol Cell Biol 11 (2): 1176-9(1991))。因此，这些动物模型确定 了 Pim过表达和造血系统恶性肿瘤的肿瘤生成之间具有强烈的关联。
[0004] 除了这些动物模型外，还报道了 Pim在许多人类恶性肿瘤中过表达。在造血系 统恶性肿瘤（Amson R等人，"人原癌基因产物p33pim在胎儿红细胞生成期间和许多白 血病中表达(The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias)"， PNAS USA 86(22):8857-61(1989); Cohen AM等人，"hPim-2基因在人慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达 增 力口 （Increased expression of the hPim-2gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma)"，Leuk Lymph 45 (5):951-5(2004)，Huttmann A 等人，"区分由ZAP-70和CD38表达状态定义的B-细胞慢性淋巴细胞性白血病预后亚群的 基因表达标记（Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP_70and CD38expression status) "， Leukemia 20:1774-1782(2006))和前列腺癌（Dhanasekaran SM 等人，"前列腺癌中预 后生物标记的描绘（Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer)"， Nature 412(6849):822-6(2001) ;Cibull TL 等人，"前列腺腺癌进程中 Pim-I 的过表 达（Overexpression of Pim-Iduring progression of prostatic adenocarcinoma)"， J Clin Pathol 59(3):285-8(2006))中常常观察到Piml、2和3过表达，而在肝细胞癌 (Fujii C等人，"丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在肝细胞癌形成中的异常表达以及其在人肝 癌细胞系的增殖中的作用（Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim_3in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines)"，Int J Cancer 114:209-218(2005))和膜腺癌（Li YY等人， "Pim-3 ( -种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因）在人胰腺癌中表达异常并且磷 酸化bad以阻断bad介导的人胰腺癌细胞系的细胞凋亡（Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity,is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines)"，Cancer Res 66(13):6741-7(2006))中常常观察到 Pim3的过表达。
[0005] Piml、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常响应于生长因子和细胞因子在造 血细胞的存活和增殖中起作用。通过Jak/Stat途径的细胞因子信号传导导致了 Pim基 因转录的活化和蛋白质合成。激酶Pim活性不需要进一步的翻译后修饰。因此，信号 传导下游主要在转录/翻译和蛋白质更新水平上被控制。Pim激酶的底物包括细胞凋 亡的调节物例如Bcl-2族成员BAD(Ah 〇 T等人，"Pim-1激酶通过在Serll2门控器部位 上磷酸化促细胞凋亡的Bad蛋白质来促进所述蛋白质的灭活（Pim-lkinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser 112gatekeeper site) " ：FEBS Letters 571:43-49(2004))、细胞周期调节物 例如ρ21_/αρι (Wang Z等人，"Pim-l激酶对细胞周期抑制物p21Cipl/WAFl的磷酸化 (Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFlby Pim-lkinase) "， Biochem Biophys Actal593:45-55(2002))、CDC25A(1999)、C-TAK(Bachmann M 等人， "致癌的丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-I对Cdc25C-相关激酶I (C-TAKl)的磷酸化和抑 制。Pim-I 对 G2/M 细胞周期关卡的新作用（The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-IPhosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associated Kinase I(C-TAKl)0 A novel role for Pim-Iat the G2/M cell cycle checkpoint) "，J Biol Chem 179:48319-48328(2004))和 NuMA(Bhattacharya N 等人，"Pim-1 与有丝分裂所 需的蛋白质复合体缔合（Pim-lassociates with protein complexes necessary for mitosis)"，Chromosomalll(2) :80-95(2002))和蛋白质合成调节剂4EBP1 (Hammerman PS 等人，"Pim和Akt致癌基因是造血细胞生长和存活的独立调节剂（Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival)"， Blood 105(11) :4477-83 (2005))。Pim在这些调节物中的作用与其在阻止细胞凋亡和促进细 胞增殖及生长中的作用一致。因此，认为Pim在癌症中的过表达在促进癌细胞的存活和 增殖中起一定作用，并且因此，对Pim的抑制应当是治疗Pim在其中过表达的癌症的有 效方法。实际上，一些报道表明，用siRNA敲减Pim表达导致了增殖的抑制和细胞死亡 (Dai JM等人，"靶向于丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2的反义寡脱氧核苷酸对DU-145细胞增 殖的抑制作用(Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim_2inhibited proliferation of DU_145celIs)"， Acta Pharmacol Sin 26 (3) : 364-8 (2005) ;Fujii 等人，2005 ;Li 等人，2006)。
[0006] 此外，在造血系统恶性肿瘤中的一些众所周知的致癌基因的突变活化被认为至少 部分通过Pim发挥其作用。例如，Pim表达的定向下调损害了由Flt3和BCR/ABL转化的造 血细胞的存活（Adam等人，2006)。因此，Piml、2和3的抑制剂将可用于治疗这些恶性肿瘤。
[0007] 除了在癌症治疗和骨髓增殖性疾病中的潜在作用外，该类抑制剂还可用于控制其 它一些病理学病症例如自身免疫疾病、变态反应和器官移植排斥综合征中免疫细胞的膨 胀。IL-12和IFN-α对Thl辅助T细胞的分化诱导了 Piml和Pim2表达（Aho T等人，"促 进1型辅助T细胞而非2型辅助T细胞分化的细胞因子对人Pim族基因表达的选择性上调 (Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type I, but not T helper type 2, cell differentiation)，'， Immunologyll6:82-88(2005))的发现支持了这一主张。此外，免疫抑制性的TGF-β抑制 了这两类细胞中的Pim表达（Aho等人，2005)。这些结果表明，Pim激酶参与了辅助T细胞 的早期分化过程，所述辅助T细胞协调自身免疫疾病、变态反应和组织移植排斥中的免疫 应答。最近的报道证实Pim激酶抑制剂在炎症和自身免疫疾病的动物模型中显示活性。参 见JE Robinson "靶向用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病的Pim激酶通路（Targeting the Pim Pinase Pathway for Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases)，'，关 于抗炎药的第二次年会：小分子途径，圣地亚哥，CA(2011年4月会议；更早在线公开的摘 要）。
[0008] -直需要抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调整细胞周期停滞和/或 抑制例如Piml、Pim2和Pim3的分子的化合物和包含该类化合物的药物制剂及药物。还需 要给需要的患者或个体施用该类化合物、药物制剂和药物的方法。本发明致力于此类需求。
[0009] 之前的专利申请已描述了抑制Pim和用作抗癌治疗药物的化合物，参见，例如 W02012/004217、W02010/026124、WO 2008/106692 和 W02011/124580,及作为用于炎性病 症例如克隆病、炎性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病的治疗的化合物，参见，例如WO 2008/022164。本发明提供了抑制一种或多种Pim的活性，优选两种或多种Pim，更优选 Piml、Pim2和Pim3,在单分子水平（例如在IOOnM或50nM的IC-50)并且显示与先前公开 的化合物相比可以提供改善的治疗作用和药物动力学性质例如与抑制细胞色素氧化酶相 关的药物-药物相互作用降低的独特的性质。本发明化合物包含在一个或多个环上的新的 取代组合，其提供了这些独特的性质并且适合用于治疗Pim-相关病症，例如本文描述的那 些。
[0010] 发明概述
[0011] 本发明提供了式A化合物，其在环己基或哌啶基环上具有三个取代基，所述的环 己基或哌啶基环与式（A)的N-吡啶基酰胺基团连接：
[0012]
【权利要求】
1. 式⑷化合物
其中： 环内描述的与包含Q的环连接的基团均互为顺式，并且环外描述的与环连接的所有基 团互为顺式； Q是C或N ; 当Q是C时，Rtl是H，并且当Q是N时，Rtl不存在； R1 选自 H、Ch 烷基、C3_6 环烷基、C4_6 杂环基、-(CR' 2) h-OR' 和-OR'， 其中每个R'独立地是H或CV4烷基， 并且每个烷基、环烷基和杂环基任选被至多两个选自下列的基团取代：卤素、CN、NH2、 轻基、氧代、Cp4齒代烧基、Cp4烧氧基和Cp4齒代烧氧基； Rlb、R1。和 Rld 各自独立地选自 H、卤素、OR'、R'、-(CH2) uOR' 和 C0NR' 2 ; R2a和R2b之一是H， 并且浐和R2b中的另一个选自CN、卤素、叠氮基、氨基、-OR、-(Kog^OR、-NRC(O) R、-NRC (0) OR、-NHS02R、-S02R、-0S02R、-SR、-S (0) R、-OP (0) R2 和 1-吡啶酮基或 1-三唑基， 其任选被至多两个选自下列的基团取代：卤素、CV4烷基、羟基-取代的Cp4烷基、C2_ 4链烯 基、C3_6环烷基、CV4烷氧基和C5_ 6杂芳基； 其中每个R独立地是C5_6杂芳基或CV4烷基，其任选被至多三个选自下列的基团取代： 氛基、齒素、轻基、竣基、Cp4烧基横醜基和Cp4烧氧基； 或者R2a和R2b -起可以形成二烷基缩酮或5-6元环状缩酮、=0或=N-0R"，其中R" 是H或Cg烷基； 环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基，每个在如式⑴所示位置具有N ;并且 环A任选被1或2个选自下列的基团取代：卤素、CN、NH2、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷 基、Cp4烧氧基和Cp4齒代烧氧基； 或其可药用盐。
2. 权利要求1的式（A)化合物，其中Rlb和R1之一表不H，而不是二者均表不H。
3. 权利要求1的化合物，其中Rld是F。
4. 权利要求1或2的化合物，其中R1。是F。
5. 权利要求1-3中任意一项的化合物，其中Rlb是H。
6. 权利要求1-3中任意一项的化合物，其中Rlb是H或CONR' 2。
7. 权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2b是H。
8. 权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R2a是-OMe、-S02Me、-NHCOOMe 或-0(CH2)2-X，其中X是-0Me、C00H、CN或-S02Me，或者R 2a是l-三唑基（例如l，2,3-三唑 基）或1-吡啶酮基，其任选被至多两个选自下列的基团取代：卤素、CV4烷基、羟基-取代 的Cp4烷基、C2_4链烯基、C3_6环烷基和Cp 4烷氧基，或-SO2Me。
9. 权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R1选自2-羟基-2-丙基、甲氧基甲基、乙 氧基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、1-羟基环丁基、环戊基、四氢吡喃基、 4-F，4-羟基-4-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基氧基和4-四氢吡喃基。
10. 权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2b是OMe。
11. 权利要求1的化合物，其是式（I)化合物：
其中： 环内描述的与包含Q的环连接的基团均互为顺式，并且环外描述的与环连接的所有基 团互为顺式； Q是C或N ; 当Q是C时，Rtl是H，并且当Q是N时，Rtl不存在； R1 选自 H、Ch 烷基、C3_6 环烷基、C4_6 杂环基、-(CR' 2) h-OR' 和-0R'， 其中每个R'独立地是H或CV4烷基， 并且每个烷基、环烷基和杂环基任选被至多两个选自下列的基团取代：卤素、CN、NH2、 轻基、氧代、Cp4齒代烧基、Cp4烧氧基和Cp4齒代烧氧基； R2a和R2b之一是H， 并且浐和R2b中的另一个选自CN、卤素、叠氮基、氨基、-OR、-(Kog^OR、-NRC(O) R、-NRC (0) OR、-NHS02R、-S02R、-0S02R、-SR、-S (0) R、-OP (0) R2 和 N-吡啶酮基或 1-三唑基， 其任选被至多两个选自下列的基团取代：卤素、CV4烷基、羟基-取代的Cp4烷基、C2_ 4链烯 基、C3_6环烷基、CV4烷氧基和C5_ 6杂芳基； 其中每个R独立地是C5_6杂芳基或CV4烷基，其任选被至多三个选自下列的基团取代： 氛基、齒素、轻基、竣基、Cp4烧基横醜基和Cp4烧氧基； 或者R2a和R2b -起可以形成二烷基缩酮或5-6元环状缩酮、=O或=N-OR"，其中R" 是H或Cg烷基； 环A选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基，每个在如式⑴所示位置具有N ;并且 环A任选被1或2个选自下列的基团取代：卤素、CN、NH2、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷 基、Cp4烧氧基和Cp4齒代烧氧基； 或其可药用盐。
12. 权利要求11的化合物，其中R2a是H。
13. 权利要求11的化合物，其中R2b是H。
14. 权利要求11或13的化合物，其中R2a是-NHCOOMe。
15. 权利要求11或13的化合物，其中R2a是-O(CH2) 2-CN。 16?权利要求11或13的化合物，其中R2a是-O(CH2)2-SO 2Me15
17. 权利要求11或13的化合物，其中R2a是-OMe。
18. 权利要求11或13的化合物，其中R2a是-S02Me。
19. 权利要求11或12的化合物，其中R2b是-OMe。
20. 权利要求11的化合物，其中R2IPR2b -起形成=0或=N-0R"，其中R"是H或CV4 烧基。
21. 权利要求11-20中任意一项的化合物，其中R1选自H、甲基、乙基、异丙基、2-羟 基-2-丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、1-羟基 环丁基、环戊基、四氢呋喃基、4-氟-4-四氢呋喃基、四氢噻喃和4-四氢噻喃-1，1-二氧化 物。
22. 权利要求21的化合物，其中R1选自H、Me、四氢吡喃、甲氧基甲基和乙氧基甲基。
23. 前述权利要求中任意一项的化合物，其中环A是吡啶，并且任选被F或氨基取代。
24. 权利要求11-21中任意一项的化合物，其中环A是噻唑基，其任选被氨基取代。
25. 权利要求11-24中任意一项的化合物，其中R2a选自-0R、-0CH2CH20R、-0CH 2CH2CN、-0 CH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC (0) OR, -NHC (0) R, N3> NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S (0) R、未取代的三唑以及被下列基团取代的三唑：Me、乙基、环丙基、羟基甲基、C2_4链烯基或噻 吩基； 其中每个R是甲基、乙基或异丙基。
26. 权利要求11-24中任意一项的化合物，其中R2b选自-0R、-0CH2CH20R、-0CH 2CH2CN、-0 CH2CH2COOH, -OCH2CH2SO2R, -CN, -NHC (0) OR, -NHC (0) R, N3> NH2, F, -NHSO2R, -SO2R, -SR, -S (0) R、未取代的三唑以及被下列基团取代的三唑：Me、乙基、环丙基、羟基甲基、C2_4链烯基或噻 吩基； 其中每个R是甲基、乙基或异丙基。 27?权利要求 11 的化合物，其中 R2a 是-S02Me、-0CH2CH2CN、1，2, 4-三唑-1-基、-OCH2CH2C00H、-OCH2CH2SO2R' -CN 或-NHC (0) OMe。
28. 权利要求 12 的化合物，其中 R2b 是-〇Me、-CN、-〇CH2CH2CN、1，2, 4-三唑-1-基、-OCH2CH2C00H、-OCH2CH2SO 2R' -CN 或-NHC (0) OMe。
29. 前述权利要求中任意一项的化合物，其中Q是C。
30. 权利要求1-28中任意一项的化合物，其中Q是N。
31. 前述权利要求中任意一项的化合物，其是旋光的并且对于至少一种Pim激酶，比其 相反的对映异构体具有更低的IC-50。
32. 权利要求31的化合物，其中至少一种Pim激酶是Pim2激酶。
33. 权利要求11-32中任意一项的化合物，其是旋光的式IIa或IIb化合物：
其中Y是H或F，并且Z是H或NH2。
34. 权利要求11-32中任意一项的化合物，其是旋光的式IIIa或IIIb化合物：
其中Y是H或F，并且Z是H或NH2。
35. 权利要求33的化合物，其是式IIa化合物。
36. 权利要求33的化合物，其是式IIb化合物。
37. 权利要求34的化合物，其是式IIa化合物。
38. 权利要求34的化合物，其是式IIb化合物。
39. 选自表1和表2中的化合物的化合物及其可药用盐。
40. 药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-39中任意一项的化合物与至少一种可 药用赋形剂混合。
41. 权利要求40的药物组合物，其还包含另外的用于治疗癌症的活性剂。
42. 权利要求41的药物组合物，其中另外的治疗剂选自MEK抑制剂、伊立替康、托泊替 康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔红霉素、PI3激酶抑制剂、mTOR抑制剂、DNA合成抑 制剂、甲酰四氢叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽 环、利妥昔单抗、来那度胺、硼替佐米和曲妥珠单抗。
43. 权利要求1-39中任意一项的化合物，其用于治疗对马洛尼原病毒整合激酶（PIM激 酶）活性的抑制剂有响应的病症。
44. 权利要求43的化合物，其中病症是癌症。
45. 权利要求44的化合物，其中癌症选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳 癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓样白血病、多发性骨髓瘤、红细胞白血病、绒毛结肠腺瘤 和骨肉瘤。
46. 权利要求45的化合物，其中病症是自身免疫障碍。
47. 治疗PIM激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有效 量的权利要求1-39中任意一项的化合物或其可药用盐。
48. 权利要求47的方法，其中疾病选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、 前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓样白血病、多发性骨髓瘤、红细胞白血病、绒毛结肠腺瘤和骨 肉瘤；或者疾病是自身免疫障碍。
49. 权利要求48的方法，其中疾病是自身免疫障碍。
50. 权利要求49的方法，其中自身免疫障碍选自克隆病、炎性肠病、类风湿性关节炎和 慢性炎性疾病。
【文档编号】C07D417/14GK104334546SQ201380026863
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2012年5月21日
【发明者】M·比尔热, J·德鲁姆三世, G·尼希古奇, A·里科, R·L·西蒙斯, B·塔夫特, H·塔纳 申请人:诺华股份有限公司