一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体，该方法包括以下步骤：(1)以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；(2)化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；(3)化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；(4)化合物18与碱发生消除反应得化合物19；(5)化合物19与化合物4发生反应得化合物6；(6)化合物6最后经氨解得阿哌沙班。与现有的技术相比，本发明的优势在于：1)合成路线更为合理；2)避免使用昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；3)反应副产物少易于纯化；4)总收率较高；5)反应适合工业化生产。反应路线见下式：
【专利说明】—种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制造【技术领域】，具体的说是关于抗凝血药阿哌沙班的制备方法以及制备过程中的关键中间体。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班，化学名1-(4-甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2_氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号=503612-47-3,具有如下
的分子结构。
[0003]
【权利要求】
1.一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤: 步骤(1).以N-(4-硝基苯基)-3，3-二氯-2-氧代哌唳(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16 ； 步骤(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17 ； 步骤(3).化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18 ； 步骤(4).化合物18与碱发生消除反应得化合物19 ； 步骤(5).化合物19与化合物4发生反应得化合物6 ； 步骤(6).化合物6最后经氨解得阿哌沙班；反应路线为:
2.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂选自 SnCl2' SnCl2 ? 2H20、Na2S2O4、锌粉、铁粉、NaBH4, LiAlH4 ;优选 SnCl2' SnCl2 ? 2H20、Na2S2O4和锋粉。
3.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂与原料15的比例为4:1-1:1 ;反应温度为10°C -回流。
4.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了催化剂，该催化剂选自DMF、4- 二甲氨基吡啶；优选4- 二甲氨基吡啶。
5.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了缚酸剂，该缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括Na0H、Na2C03、KHC03、吡唆、三乙胺、4- 二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。
6.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，5-溴戊酰氯与化合物16的比例为2:1-0.8:1 ;优选1.5:1-1:1。
7.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH, Na2C03、K2CO3> Li2C03、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。
8.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂与化合物17的比例为4:1-0.5:1 ;优选4:1-2:1。
9.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱选自常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2C03、K2CO3,Li2CO3, NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2C03。
10.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱与化合物18的比例为2:1-0.3:1 ;优选1:1-0.5:1。
11.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，反应温度为 100°C -回流；优选 105°C -110°C。
12.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，反应温度为 50°C -回流，优选 90°C -110°C。
13.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，添加了碱，所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四丁基氢氧化铵等，优选三乙胺。
14.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述化合物4与化合物19的比例为3:1-0.5:1,优选2:1-1:1。
15.如权利要求13所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述碱与化合物19的比例为3:1-0.5:1,优选3:1-2:1。
16.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，将化合物6投入高压反应罐中，加入溶剂I，以及氨气的溶剂II溶液，封罐，升温，在高温高压下反应一定时间后开罐，检测反应结束，过滤，洗涤，烘干，得阿哌沙班固体。
17.如权利要求16所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，所述溶剂I选自于1-4个碳原子的醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、DMF、DMS0;优选甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿和DMF。
18.如权利要求16所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，所述溶剂II选自于1-4个碳原子的醇、DMF、DMSO ;优选甲醇、乙醇。
19.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，反应温度为 80V -120V ;优选 95°C -110°C。
20.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，反应压力为 1.2mPa_6mPa ;优选 1.2mPa_4mPa。
21.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体16
22.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体17
23.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体18
24.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体19
【文档编号】C07D211/88GK103694237SQ201410006582
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月7日 优先权日:2014年1月7日
【发明者】刘超, 王国平, 侯建, 郭璠 申请人:上海现代制药股份有限公司