天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯Jolkinolide?A和Jolkinolide?B化合物的方法。采用廉价易得的对映-13，19-二羟基贝壳杉烯为原料，通过系列化学反应，简洁而高效地合成得到天然岩大戟内酯Jolkinolide?A和B，给出了制备条件和过程以及所有中间体和目标化合物的重要光谱结构和物理性质数据。
【专利说明】天然岩大戟内酯Jolkinolide A和B的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种由甜菊苷制备中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯化合物Jolkinolide A 和 Jolkinolide B 的方法。
技术背景
[0002]狼毒为我国传统中药材，是大戟属(Euphorbia)大戟科(Euphorbiaceae)植物Euphorbia fischeriana Steud的根，《神农本草经》中有记载“其性辛、味平”,具有逐水祛痰和破积杀虫的功效，在我国民间以狼毒根入药治疗癌症、水肿以及腹水具有悠久的历史。(Ogura, M., Koike, K., Cordell, G.A., Farnsworth, N.R., 1978.Planta Medica.33,128-143 ；ffang, H.B.，Chu，ff.J.，Wang, Y.，Ji，P.，Wang, Y.B.，Yu, Q.，Qin, G.ff.,2010.J Asian Nat Prod Res.12，1038-1043.).现代医学和中医学研究均发现岩大戟内酯类化合物具有多种生物活性，如:抗肿瘤、抗菌消炎以及除虫活性，其中抗肿瘤活性最为显著。(Evans F.J, SchmidtR.J.Phytochemistry1976,15(2), 333-335 ；Fred J.Evans, RichardJ.Schmidt.Phytochemistry, 1976,15(2):333-335 ;Mitsuru H, Hajime 0, Yoshinori
0.Agric.Biol.Chem,1980,44,1351-1356 ；Liliana Betancur-Galvis, Emilio Palomares,J.Alberto Marc0.Journal of Ethnopharmacology, 2003,85(2-3):279-282.)
[0003]岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物是其主要药效成分之一，其结构骨架为对映松香烧型(ent-Abietane type)结构,化合物母核结构由A, B, C三个六元环以及一个五元内酯结构的D环组成，D环典型结构特征为在C(12)与C(15)之间形成α，β -不饱和-Y -内酯环，分子结构中不同位点会出现多种氧化型取代基团，如不饱和键，羟基，羰基，环氧基，表现在C-1l和C-`12，C-8和C-14位可能会出现羟基取代以及两碳之间形成一个或两个双键或环氧键的结构，以及C-17位也经常出现一些氧化性取代官能团，如羟基，乙酰氧基等。目前该类化合物研究最为广泛的是C，D环上氧化取代型的化合物即岩大戟内酯(Jolkinolide)A, B, C，D, E。
[0004]
【权利要求】
1.中药狼毒大戟主要活性成分岩大戟内酯化合物JolkinolideA与B的制备方法，其特征在于以对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(I)为起始原料，经过系列反应制得目标化合物，其化学反应路线如下:
2.如权利要求1所述的JolkinolideA与B化合物的主要制备方法为: [I]对映-13，19-二羟基贝壳杉烯(I)投入反应器中，有机溶剂溶解，加入氢化钠，反应I~12h，将反应液冷却至室温，加入二硫化碳，维持10~160°C反应I~12h，反应液冷却，加入卤代甲烷或硫酸二甲酯，反应I~24h。向反应液中加入水淬灭,蒸去部分溶剂,有机溶剂萃取，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、I，4- 二氧六环、苯、甲苯中的一种或任意组合。 [21对映-13-羟基-19-甲硫硫羰基氧代贝壳杉烯(2)投入反应器中，加入适量有机溶剂溶解原料，再加入催化剂，反应温度维持在-10~160°C，将三丁基锡化氢在I~8h内加入反应液中。蒸去部分溶剂，加入适量水稀释反应，有机溶剂萃取，将有机相合并，干燥，将有机相旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13-羟基贝壳杉烯(3)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯中的一种或任意组合。 [3]对映-13-羟基贝壳杉烯(3)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，依次加入二氧化硒，叔丁基过氧化氢，反应I~24h。有机溶剂提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。[4]对映-13，15-二羟基贝壳杉烯(4)投入至反应器中，加入有机溶剂溶解，将反应器置于如杜瓦瓶等深冷反应护套中，降温至-30~-180°C，加入三乙胺，通入臭氧反应，室温搅拌I~30h，加入稀酸中和，有机溶剂提取，干燥，旋干，柱层析得白色固体化合物对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)。其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或任意组合。 [5]对映-具柄果-13-酮-9-酸(5)投入反应器中，加入溶剂溶解，依次加入醋酸铜，吡啶，四乙酸铅，保持温度O~200°C反应I~24h。抽滤，滤液使用有机溶剂萃取，干燥，旋干，柱层析得黄色油状化合物对映-具柄果-8 (14)-烯-13-酮出)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、丙酮、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合。 [6]对映-具柄果-8(14)-烯-13-酮(6)投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入如间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、次氯酸钠之一或组合的氧化剂，室温反应2~30h。加入水稀释反应，蒸去部分溶剂，萃取，干燥，将有机相旋干，柱层析得对映-8 β，14 β -具柄果-13-酮(7)。其中，有机溶剂为二氯甲烧、氯仿、1，2_ 二氯乙烧、I, 1-二氯乙烧、I,2-二氯丙烷、乙醚、苯中的一种或任意组合。 [7]对映-8β，14 β -具柄果-13-酮(7)投入反应器中，加入叔丁醇溶解，加入叔丁醇钾，向反应液中通入氧气，维持反应温度O~100°C I~30h。旋去部分溶剂，加入酸中和反应液，萃取酸洗，干燥，柱层析得白色固体化合物对映-8 β，14 β环氧-12-羟基-具柄果-11(12)-烯-13-酮(8)。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的一种或任意组合。 [8]对映-8β，14β环氧-12-羟基-具柄果-1I (12)-烯-13-酮⑶投入反应器中，加入有机溶剂溶解，加入2_( 二乙氧基磷酰)丙酸(2-(diethoxyphosphoryl)propanoicacid)，缩合剂N，N' -1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，反应I~30h。萃取酸洗，将有机相直接旋干，得黄色油状粗品化合物9。其中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯中 的一种或任意组合。 [9]黄色油状粗品化合物9溶于有机溶剂，加入氢化钠，室温反应I~30h。蒸去部分溶剂，加入有机溶剂萃取，干燥，柱层析得岩大戟内酯(Jolkinolide)A。其中，有机溶剂为乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。 [10]岩大戟内酯(Jolkinolide)A投入反应器中，用双氧水或过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸氧化，反应I~72h。旋去部分溶剂，加入酸中和，有机溶剂萃取，柱层析得白色固体化合物岩大戟内酯(Jolkinolide)B。其中，有机溶剂为水、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合。
【文档编号】C07D493/20GK103819484SQ201410027794
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年1月22日 优先权日:2014年1月22日
【发明者】张大永, 朱昶臻, 吴晓明 申请人:中国药科大学