一种菧类化合物甲基树豆酮酸a的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种菧类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法。该方法包括使式（I）化合物酯化生成式（II）化合物；使式（II）化合物还原生成式（III）化合物；使式（III）化合物取代生成式（IV）化合物；使式（IV）化合物取代生成式（V）化合物；使式（V）化合物烷基化生成式（VI）化合物；使式（VI）化合物酯水解生成式（VII）化合物；使式（VII）化合物脱羧生成式（VIII）化合物；使式（VIII）化合物脱水环合生成式（IX）化合物；使式（IX）化合物缩合生成式（X）化合物；使式（X）化合物五元环断裂生成式（XI）化合物；使式（XI）化合物缩合生成式（XII）化合物；使式（XII）化合物偶联生成式（XIII）化合物；使式（XIII）化合物酯水解生成式（XIV）化合物，即甲基树豆酮酸A。
【专利说明】一种蓆类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有降血糖和降脂减肥作用的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]蔵类化合物树豆酮酸、甲基树豆酮酸A，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，包括如下步骤: 使式(I)化合物与无水乙醇酯化反应生成式(II)化合物；使式(II)化合物发生还原反应生成式(III)化合物；使式(III)化合物发生取代反应生成式(IV)化合物；使式(IV)化合物发生取代反应生成式(V)化合物；使式(V)化合物与丙二酸二乙酯发生烷基化反应，生成式(VI)化合物；使式(VI)化合物发生酯水解反应，生成式(VII)化合物；使式(VII)化合物发生脱羧反应,生成式(VIII)化合物；使式(VIII)化合物发生脱水环合反应,生成式(IX)化合物；使式(IX)化合物与甲醇钠、草酸二乙酯发生缩合反应，生成式(X)化合物；使式(X)化合物五元环氧化断裂，生成式(XI)化合物；使式(XI)化合物与苯甲酰氯和五氧化二磷发生缩合反应，生成式(XII)化合物；使式(XII)化合物与三丁基异戊烯基锡发生偶联反应，生成式(XIII)化合物；使式(XIII)化合物发生酯水解反应，生成式(XIV)化合物，即甲基树豆酮酸A ;
2.根据权利要求1所述的一种蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，包括如下步骤: 步骤一，使式(I)化合物在浓硫酸催化下与过量无水乙醇发生酯化反应，得到式(II)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(I)化合物:浓硫酸=1: (4-6)； 步骤二，使式(II)化合物在溶剂无水乙醚中与四氢铝锂发生还原反应，得到式(III)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(II)化合物:四氢铝锂=1: (1.1-1.5)； 步骤三，使式(III)化合物在溶剂氯仿中与N-溴代丁二酰亚胺发生取代反应，得到式(IV)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(III)化合物:N-溴代丁二酰亚胺=1: 1 ；步骤四，使式(IV)化合物在溶剂无水乙醚中与二氯亚砜和三乙胺发生取代反应，得到式(V)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(IV)化合物:二氯亚砜:三乙胺=1:(2.2-2.7): (1.8-2.2)； 步骤五，使式(V)化合物在溶剂DMSO中与强碱和丙二酸二乙酯发生烷基化反应，得到式(VI)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(V)化合物:强碱:丙二酸二乙酯=1:(2-2.5): (1-1.5)； 步骤六，使式(VI)化合物在强碱水溶液中发生酯水解反应，得到式(VII)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(VI)化合物:强碱=1: (15-20)； 步骤七，使式(VII)化合物在二苯醚溶液中发生脱羧反应，得到式(VIII)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(VII)化合物:二苯醚=1: (6.5-10)； 步骤八，使式(VIII)化合物与多聚磷酸发生脱水环合反应，得到式(IX)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(VIII)化合物:多聚磷酸=1: (5-10)； 步骤九，使式(IX)化合物在溶剂无水甲醇中，与甲醇钠、草酸二乙酯发生缩合反应，得到式(X)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(IX)化合物:甲醇钠:草酸二乙酯=1: (3-5): (1.2-1.8)； 步骤十，使式(X)化合物在溶剂THF溶液中，与KOH水溶液和过量双氧水反应，五元环氧化断裂，得到式(XI)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(X)化合物:KOH=I:(5-9)； 步骤十一，使式(XI)化合物与苯甲酰氯和五氧化二磷在无氧条件下发生缩合反应，得到式(XII)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(XI)化合物:苯甲酰氯:五氧化二磷=1: (5-6.5): (1.8-2.8)； 步骤十二，使式(XII)化合物在DMF中、在二氯1，1’-双(二苯基膦)二茂铁钯催化下和三丁基异戊烯基锡发生偶联反应，得到式(XIII)化合物，其中化合物用量以物质的量计，式(XII)化合物:二氯1，1’_双(二苯基膦)二茂铁钯:三丁基异戊烯基锡=1:(0.03-0.08): (3.2-4.2)； 步骤十三，使式(XIII)化合物与强碱溶液发生酯水解反应，生成式(XIV)化合物，即甲基树豆酮酸A，其中化合物用量以物质的量计，式(XIII)化合物:强碱=1: (1.2-1.8)。
3.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤五中，强碱为氢化钠，烷基化反应温度为70°C -90°C，反应时间为lh-4h。
4.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤六中，强碱溶液为NaOH溶液，其浓度为8%-12%，酯水解反应温度为60°C -90°C，反应时间为12h-20h。
5.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤七中，式(VII)化合物脱羧反应的温度为160°C -180°C，反应时间为20min-60min。
6.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤八中，式(VIII)化合物与多聚磷酸发生脱水环合反应时，包括如下步骤:步骤一，在500C _80°C温度条件下，将式(VIII)化合物分批加入到液态的多聚磷酸中，搅拌混匀；步骤二，在80°C _90°C反应，反应时间为1.5h-2.5h。
7.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤十一缩合反应的温度为190°C _200°C，反应时间为10min-30min。
8.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤十二偶联反应的温度为115°C _135°C，反应时间为12h-20h。
9.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:步骤十三中，式(XIII)化合物与强碱溶液发生酯水解反应时，式(XIII)化合物先悬浮于乙醇溶液，再与强碱溶液发生酯水解反应，反应温度为60°C _90°C，反应时间为5h-8h，所述强碱溶液为浓度为5%-10%的KOH溶液。
10.根据权利要求2所述的蔵类化合物甲基树豆酮酸A的合成方法，其特征在于:该方法的各个步骤中 还包括分离纯化的步骤。
【文档编号】C07C59/90GK103772189SQ201410032181
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】王亚农, 戈平, 胡英杰, 卢媛媛 申请人:苏州美诺医药科技有限公司